三氧化二砷治疗原发性肝癌的临床研究

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【摘要】 目的 观察三氧化二砷治疗原发性肝癌的临床疗效。方法 选择2000年1月～2003年1月原发性肝癌患者82例，其中男57例，女25例；年龄35～72岁，平均55.7岁。在知情同意的情况下，采用动脉灌注给药，每天应用20mg AS2O3，连续应用5天为1个疗程，共进行6个疗程，每月进行B超或CT检查。结果 三氧化二砷治疗6个疗程后，53例肿瘤体积缩小或不变，有效率为64.6%。有70例获得随访，最长存活时间23个月，1年生存率为60.2%。结论 AS2O3连续动脉灌注给药对不适合手术治疗的原发性肝癌有很好的临床治疗效果。 【关键词】 三氧化二砷；原发性肝癌；持续灌注治疗

The clinical effect of arsenic trioxide （AS2O3） on the treatment of primary hepatocellular carcinoma

【Abstract】 Objective To evaluate the clinical effect and mechanism of arsenic trioxide （AS2O3） on the treatment of primary hepatocellular carcinoma.Methods 82 patients of primary hepatocellular carcinoma during January 1，2000 to January 1，2003 were studied，male 57，female 25，age 35～72 years old，average 55.7 years old.In the situation of agreement，20 mg AS2O3 was given by artery perfusion qd for 5 days each treatment course and was repeated for 6 times，each month they were examined by B ultrasound or CT.Results After 6 treatment courses of AS2O3，the tumor volume of 53 patients reduces or is invariable，the efficiency is 64.6%.70 patients were made a follow-up visit，the longest survival time is 23 months，a year survival rate is 60.2%.Conclusion AS2O3 artery perfusion therapy has a good clinical effect on the treatment of primary hepatocellular carcinoma which is unfit for operation.

【Key words】 arsenic trioxide; primary hepatocellular carcinoma

我国是世界上原发性肝癌（hepatocellular carcinoma ）发病率最高的国家之一，其死亡数约占世界的50%，原发性肝癌首选手术切除，但大多数病例在确诊时已失去手术根治机会。未经治疗的中晚期原发性肝癌患者自然生存期为1～4个月。一般的化疗药对肝癌细胞均不敏感，且原发性肝癌大都发生在肝炎、肝硬化的基础上，患者肝功能储备差，而一般的化疗药对肝癌细胞及正常的肝细胞均具有细胞毒性作用。三氧化二砷（Arsenic trioxide，AS2O3），俗称砒霜，是一种致癌剂，又是一种作用广泛的药物。我国学者［1，2］将 AS2O3 用于白血病的治疗，取得了令人瞩目的成就，开创了恶性肿瘤治疗的新纪元。刘琳等［3，4］选取人肝癌细胞株，发现三氧化二砷对体外肝癌细胞有抑制作用，本文通过临床应用，探讨三氧化二砷对原发性肝癌的治疗作用。

1 资料与方法

1.1 临床资料 AS2O3 购自Sigma公司，以经动脉灌注的方式作用于不能够手术的原发性肝癌患者的治疗。根据2000年中华外科学会肝脏外科学组第六届全国肝脏外科学术会议制定的条件［5］ 选择患者。入选患者为2000年1月～2003年1月病例，共82例。患者一般情况均较好，无重要器官的器质性病变，无肝外器官转移，根据Child-pugh肝功能分级，A级45例，B级37例。肿瘤多发或分散在肝脏的左右半肝，肿瘤巨大，无瘤侧肝脏未发生代偿性增大;肝内外胆管及健侧门静脉无癌栓；术后复发的患者不愿或不宜再次手术的。治疗前患者及家属均签署知情同意书。

1.2 方法 通过肝动脉置管造影明确诊断和定位，将皮下埋藏式灌注装置（微泵）的导管置于肝左、肝右或肝固有动脉，微泵的泵体埋藏于股三角（股动脉入路）或胸壁（腋动脉入路）。头皮针刺入泵体，与微量注射泵连接。每天1次应用20mg AS2O3，连续5天为1个疗程，每个月行B超或CT检查。

2 结果

2.1 随访 随访至2003年12月，随访期为23～54个月，70例获随访，失访12例，随访率为85.4%。

2.2 近期疗效 除12例失访，其余70例在持续动脉灌注6个疗程后，27例（32.9%）肿瘤体积缩小50%以上，无新发病灶出现；21例（25.6%）肿瘤体积缩小10%～49%；5例（6.1%）无明显变化；18例（22.0%）体积增大20%以上；11例（13.4%）死亡。见表1，治疗过程中均无明显白细胞下降、骨髓抑制、脱发等副作用。

2.3 生存率 70例获访患者中最长存活时间23个月，1年生存率为60.2%。表1 82例患者化疗结果

3 讨论

砷剂是一种广泛存在于自然界的毒性化合物，早在20世纪70年代就已应用于白血病的治疗［6］，到20世纪90年代逐渐发现其对急性早幼粒白血病有显著疗效［7］。三氧化二砷对肝癌细胞的抑制作用在20世纪90年代末逐渐被人们注意到，刘琳等［3，4］选取人肝癌细胞株发现三氧化二砷对肝癌细胞株具有明显的生长抑制作用，且有剂量相关性和时间相关性。邓友平等［7］展开动物实验，观察到用药组荷瘤裸鼠生存时间明显延长，其作用呈现明显的量效关系，且不良反应小。刘连新等［8］报道了动脉灌注三氧化二砷治疗原发性肝癌取得了不错的临床疗效，三氧化二砷逐渐应用到临床上，本文数字统计也证明了这一点。

三氧化二砷经胃肠道口服毒性极大，有报道20mg即可致死，本文三氧化二砷采用非胃肠道给药方式，不良作用较少。本文参与治疗的患者均无明显白细胞下降、骨髓抑制、脱发等一般化疗药常见的副作用。在邓友平等［7］裸鼠荷瘤抑制实验的基础上，笔者借鉴血液系统肿瘤的治疗经验，开展了持续动脉灌注治疗，取得了显著的效果。由于原发性肝癌的血供主要来自肝固有动脉，进行持续动脉灌注治疗，结果表明可以有效缓解肝区症状，改善患者生活质量，提高了生存率。局部持续用药可以使肿瘤细胞始终处于有效浓度下，提高了治疗效果，减少了全身副反应。

本文数据显示三氧化二砷是一种治疗原发性肝癌的有效药物，对于不能手术的原发性肝癌，选择肝动脉置管持续区域化疗是有效的给药方法，值得临床推广应用。

【参考文献】

1 倪建华，陈国强，沈志祥，等.静脉滴注三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病的药代动力学分析.中华血液学杂志，1997，18（6）：250.

2 张鹏，王树叶，胡龙虎，等.三氧化二砷注射液治疗72例急性早幼粒白血病.中华血液学杂志，1996，17（2）：58-60.

3 刘琳，陈叔逵，陈惠英，等.三氧化二砷对人肝癌细胞株选择性抑制作用的实验研究.临床肿瘤学杂志，1999，4（4）：39.

4 刘琳，陈叔逵，陈惠英，等.三氧化二砷选择性诱导人肝癌细胞凋亡及相关基因的实验研究.中华肝脏病杂志，2000，8（6）：70-73.

5 中华医学会、外科学分会肝脏外科学组.原发性肝癌外科治疗方法的选择.中华外科杂志，2001，39：762-763.

6 孙洪德，马玲，胡晓晨，等.癌灵一号结合中医辨证治疗急性早幼粒细胞白血病.中国中西医结合杂志，1992，12：170-171.

7 邓友平，林晨，张雪艳，等.三氧化二砷抗肿瘤作用的研究.中国中药杂志，2000，8（1）：27-29.

8 刘连新，朱安龙，陈炜，等.三氧化二砷对原发性肝癌的作用及其机理研究.中华外科杂志，2005，43（1）：33-36.