TACE后中药As2O3局部连续灌注化疗治疗肝癌26例临床报告

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【摘要】目的 通过选择性肝动脉化疗栓塞术组（tace）与择性肝动脉化疗栓塞+皮下泵三氧化二砷局部灌注联合化疗（TACE+ as2o3）联合化疗组对比，研究三氧化二砷治疗原发性肝癌的模式。方法 对26例不适合手术治疗的肝癌病人行TACE+留置皮下泵，并给予As2O3连续区域化疗；与30例单纯TACE组对比。结果 联合治疗组：26例，PR 9例，NC11例，PD 6例，有效率为34.6％。TACE组：30例，PR 6例，NC10例，PD 14例，有效率为20％。结论 TACE+ As2O3联合化疗治疗原发性肝癌疗效较好，优于单纯TACE组。

【关键词】癌，肝细胞; 三氧化二砷; 区域性灌注; 化疗; 皮下泵

收集我院2003年2月～2004年3月接受选择性肝动脉化疗栓塞术(TACE)联合三氧化二砷(AS2O3)注射液局部灌注化疗26例，与单纯接受TACE治疗30例进行对比，现汇报如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

联合化疗组（TACE+As2O3）：原发性肝癌26例，男21例，女5例，年龄22～57岁（中位年龄39岁），3例经病理细胞学确诊，23例结合临床病史、血清AFP和影像学依据（彩超、CT、MRI、PET-CT、DSA造影）确诊。结节型7例，巨块型15例，弥漫型4例，按国内统一的临床分期标准，1期0例，Ⅱ期23例，Ⅲ期3例。AFP阳性(＞20μg/L)19例，AFP阴性7例；HBsAg阳性，按Child-Pugh分级标准：A级19例，B级7例，无C级。TACE组：共30例，男26例，女4例；年龄20～68岁（中位年龄45岁）。3例经病理细胞学确诊，27例结合临床病史、血清AFP和影像学依据（彩超、MRI、CT、PET-CT、DSA造影）确诊。按国内统一的临床分期标准，Ⅰ期3例，Ⅱ期23例，Ⅲ期4例。AFP阳性（>20μg/L）25例，AFP阴性5例；HbsAg阳性29例，阴性1例；初治27例，复治3例。按Child-Pugh分级标准：A级25例，B级5例，无C级。

1.2 治疗方法

联合化疗组（TACE+As2O3）：26例均采用Sedinger穿刺技术，经皮穿刺超选择肝动脉插管，经导管进行灌注化疗栓塞。一般先灌注FUDR 750mg～1.0g/m2，DDP 60mg，草酸铂100～200mg，然后超选择导管至肿瘤供血动脉，给予ADM/THP 40～60mg，羟基喜树碱5～10mg，与乳化碘油10～30ml混匀乳化后在透视下缓慢注入行栓塞治疗，必要时予明胶海绵颗粒栓塞肿瘤供应血管。固定导管于肿瘤供血动脉；置入德国贝朗公司生产的皮下泵于右侧大腿上段内侧皮下，导管一端和皮下泵体相连。术后常规护肝，对症治疗。在介入治疗10～14天，病人毒副反应消除，复查肝肾功能基本恢复正常后，经皮下泵予以三氧化二砷20mg加入生理盐水30ml，微量注射泵持续3～4h泵注，每日1次，共7天，21天为1个疗程。共19个疗程。

TACE组：仅仅行选择性肝动脉化疗栓塞术，用药及方法同联合化疗组TACE，灌注化疗、栓塞后拔除导管。术后常规护肝，对症治疗。根据病情4周重复治疗。

1.3 疗效评价

治疗前后均检查胸片、CT、B超，并复查心电图、血常规、肝肾功能和AFP。按照WHO实体肿瘤近期客观疗效评定标准（1981）分为：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、无变化（NC）、进展（PD）。

1.3.1 生活质量

根据Karnofsky(KPS)评分，以治疗后较治疗前增加>10分为改善，减少>10分为下降，变化≤10分为稳定。

1.3.2 不良反应

按照WHO抗癌药物急性与亚急性毒性反应表现与分级标准进行观察记录和判定。

2 结果

2.1 近期客观疗效

联合治疗组：26例中，PR 9例，NC 11例，PD 6例，有效率为34.6％。TACE组：30例，PR 6例，NC 10例，PD 14例，有效率为20％。

2.2 一年生存率

联合治疗组80.7％（21/26），TACE组51.7％（15/29）。

2.3 生活质量

联合治疗组：生活质量改善9例（34.6％），稳定11例（42.3％），下降6例（23％）；TACE组：生活质量改善6例（20％），稳定8例（26.7％），下降16例（53.4％）。

2.4 AFP水平

联合治疗组：升高7例（26.9％），无变化11例（42.3％），下降8例（30.8％）；TACE组：升高8例（26.7％），无变化10例（33.4％），下降12例（40％）。

2.5 肝功能分级（Child-Pugh分级）

联合治疗组升高5例，TACE组升高7例（23.3％）。

2.6 不良反应

在使用三氧化二砷的过程中，均出现双下肢浮肿和轻度颜面部浮肿，腹水增加，口服利尿剂后能减轻。有不同程度的肠胀气和腹胀感。不良反应主要是轻度的肝功能损害和骨髓抑制，少数患者合并有恶心、呕吐和药物热，大多数为I～II度。全组未见Ⅳ度不良反应。

2.7 结论

三氧化二砷治疗原发性肝癌有一定疗效；且有一定的毒副作用，但患者大多可以耐受；在TACE的基础上经肝动脉化疗泵灌注三氧化二砷化疗，其疗效优于单纯的TACE。

3 讨论

TACE是不能切除肝癌的首选方法之一，肝动脉化疗栓塞是利用肝脏双重血供和肿瘤供血90%来自于肝动脉的解剖特点［1］，经肝动脉化疗治疗，化疗药在第一时间到达肝肿瘤的动脉血供，使肿瘤局部药物达到高浓度。肝动脉栓塞后，使局部血流缓慢，减慢药物消失的时间，而且化疗药物与超液化碘油制成的乳剂呈油包水状态，不仅起栓塞肿瘤的末梢血管的作用，且造成肿瘤局部持续缓慢释放的化疗环境，更充分发挥局部化疗的作用［2］。近年来，超选择技术的改进，微导管的应用使节段性的肝功脉栓塞治疗效果更好［3］，而对正常的肝脏损伤更少。因此，对于不能手术切除的肝癌经股动脉、肝动脉化疗栓塞（TACE）已成为主要治疗手段。但难以达到根治，较好的报道5年生存率仅26.5％。

肝癌是一种对抗癌药敏感性极低的癌症，可能与多药耐药基因（MDR）相关，不能确立标准的化疗方案。临床上对外科切除、TAE、PEIT等局部疗法适应证以外的病例可施行全身化疗。常用化疗药有EADM、MMC、顺铂、5－FU等，但单一药物全身给药奏效率不足10％，通过肝动脉注入有效率20％～30%。为进一步提高介入治疗的效果。

近年来，临床上出现了多种针对治疗肝癌的药物，并取得了一定的疗效，其中三氧化二砷治疗肝癌的研究显示了其独特的优势：单药疗效好、毒副作用小。As2O3由砒霜中提取而来，最初应用于急性早幼粒细胞性白血病疗效确切，刘连新等将不同浓度的As2O3溶液与HCC细胞进行体外培养,发现As2O3具有诱导凋亡和抑制增殖的作用，推测As2O3可用于原发性肝癌的治疗［4］。秦叔逵等通过静脉注射取得一定疗效［5］。多项研究证明As2O3对HCC的治疗作用确切。

基于TACE已被公认为治疗原发性肝癌的有效的治疗方法，我们在进行三氧化二砷治疗肝癌的研究设计时，首先对不能手术切除的肝癌进行TACE，最大限度的灭活肝癌细胞，然后留置肝动脉化疗泵，在TACE的毒副作用反应消除后，经肝动脉化疗泵和动脉微量注射泵用三氧化二砷对残存的肝癌细胞进行高浓度、持续的灌注化疗，对残存的肝癌细胞诱导凋亡，其疗效可能优于单纯的TACE［6］。我们的研究表明，TACE联合肝动脉三氧化二砷灌注治疗原发性肝癌的部分缓解率（PR）为34.6％，明显高于单纯的TACE 20％，与国内研究报道相近。

【参考文献】

1 李天晓,樊青霞,王瑞林.恶性肿瘤介入治疗学.郑州:河南科技出版社,2000，233.

2 刘连新,姜洪池,朱安龙.三氧化二砷对肝癌细胞凋亡的诱导及机理的探讨.中华医学杂志,2001,81:47248.

3 TaguchiT.The theory and practice of chemotherapy by arterialinfu sion the importance of pharmacokinetic research.Gan To Kagako Ryoho,1984,11:1717-1728.

4 刘连新,朱安龙,姜洪池.三氧化二砷对肝癌细胞系BEL27402的影响.中国普外基础与临床杂志,2001,8:2092211.

5 秦叔逵,钱军.三氧化二砷治疗PHC获缓解一例.临床肿瘤学杂志,1999,4:51252.

6 朱安龙，刘连新，朴大勋，等.应用三氧化二砷连续区域化疗治疗肝癌.中华肝胆外科杂志，2003，4（9）：205-206.