关于尼索地平缓释片工艺处方的调整

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[摘 要]目的：探究尼索地平缓释片的制备工艺处方，并研究如何调整处方才能更好的提高尼索地平缓释片的药效。方法：重点从阻释剂的选择出发进行对比研究，以确定最佳的阻释剂材料，并优化尼索地平缓释片的辅料配比设计，确定最佳的制备工艺方案。在此基础上，对所制备的尼索地平缓释片的质量进行考察。结果：在尼索地平缓释片的制备过程中，选用羟丙基甲基纤维素作为主要的阻滞剂，再加以一定的羟丙基纤维素作为黏合剂，在这种制备工艺处方下制备的尼索地平缓释片在4-5小时内的药物释放量只有总量的一半，其可持续释放药物长达12h以上。结论：从本研究结果可以看出，尼索地平缓释片在制备时可以通过合理的调整工艺处方来提高制备工艺水平和缓释片的释放度，并且这种制备方式非常简单易行，重现性良好，适合在工业制药中推广使用。

[关键词]尼索地平；缓释片；制备工艺；工艺处方；调整

中图分类号：S247 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）16-0351-01

在我国的高血压、心绞痛的临床治疗中，尼索地平是一种较为常用的药物，其能够起到钙通道阻滞的效果，并且比传统的硝苯地平等药物疗效更好。为此，在高血压等疾病的治疗中，对尼索地平药物的需求量也在不断增大。再加上尼索地平的半衰期较短，需要患者多次服药。为此，如何进一步的提高尼索地平药物的药效和释放度成为了其制备工艺研究的重点，这也是医药发展对其提出的必然要求。为此，我国很多医药研制机构和制药工厂都在积极的研究尼索地平缓释制剂的制备工艺处方。其中均匀设计这一研究方法的提出备受大家重视。这是因为在均匀设计的方法下，试验效率要远远高于一般的正交设计方法。即所需要实验的次数大大减少，也不会出现高档次水平相遇的现象，还使整个实验周期大大缩短，节省了时间和人力物力，为此，将均匀设计方法引用到尼索地平缓释片的制备工艺处方设计是可行的。

一、药品与仪器

1、药品与试剂

尼索地平（山东省医工所实验药厂提供）；羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）由日绵公司提供；十二烷基硫酸钠（SDS）为进口分装；其他辅料均为药用标准；所用试剂皆为分析纯。

2、仪器

RCZ一8C型智能药物溶出仪（天津大学无线电厂）；ZP一17型旋转式压片机（上海天和制药机械厂）；YCP一A型片剂硬度仪（_上海黄海药检仪器厂）；岛津2401型紫外分光光度计旧本岛津公司）；FA2003型电子天平（上海天平仪器厂）。

二、方法与结果

1、缓释片处方

尼索地平、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）、乳糖、硬脂酸镁及SDS，片重为80mg。

2、缓释片制备工艺

由于尼索地平见光后会发生一定的分解，所以在制备的过程中要注意避光操作。具体的制备工艺如下：首先，要将羟丙基甲基纤维素和乳糖充分混合在一起。其次，取一定量的羟丙基纤维素，将其溶解在乙醇中，并进行搅拌。再者，对尼索地平与SDS的颗粒进行筛选，用120目筛后加入到上述溶液中，使其成为混悬液的状态，这就是尼索地平缓释片的黏合剂，然后再把混合好的羟丙基甲基纤维素与乳糖加到混悬液中，此时就可得尼索地平缓释片的软材。最后利用20目筛进行制粒、烘干，并加入一定的硬脂酸镁，进行压片，加遮光薄膜衣，即可完成。

3、释放度测定方法

3.1释放介质的选择

由于尼索地平在水中的溶解度极小，在纯水、0.lmol・L-1的盐酸溶液、pH6.8的磷酸盐缓冲液、0.1%和0.2%SDS的水溶液等不同溶出介质中反复试验，最终选用0.2%SDS的水溶液作为释放介质。

3.2测定波长的选择

分别称取处方量的主药和辅料，用0.2%SDS的水溶液稀释至一定浓度，过滤。取续滤液分别以0.2%SDS的水溶液为空白对照进行紫外扫描，尼索地平在（237±1）nm波长处有最大吸收，辅料在此处几乎无干扰，故选用（237±1）nm作为释放度检测波长。

3.3标准曲线的制备

避光操作。精密称取尼索地平20mg，置200mL棕色量瓶中，加10mL无水乙醇振摇溶解后，用0.2%的SDS溶液稀释至刻度作为贮备液。精密量取此贮备液1，2，3，4，5和6mL分别置50mL棕色量瓶中，加入0.2%的SDS溶液稀释至刻度，照中华人民共和国药典2010年版分光光度法在（237±）nm波长处测定吸收度（A），将浓度C与A作线性回归，得标准曲线：C=0.1138+18.49A（r=0.9999，n=3）。

3.4释放度试验

避光操作。取尼索地平缓释片，照中华人民共和国药典2010年版释放度测定法闭规定，选用溶出度测定法第二法的装置，以0.2%SDS水溶液1000mL为释放介质，转速100r・min-1，依法操作。分别在第l，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11和12h取样10mL，过滤，并补充等量的新鲜介质，取续滤液，以溶出介质为空白，在（237±1）nm波长处测定A，按标准曲线计算累积释放百分量。

4、处方筛选研究

根据大量的试验，发现影响尼索地平释放的主要因素是阻滞剂羟丙基甲基纤维素、黏合剂羟丙基纤维素、表面活性剂SDS的加入量以及片剂的硬度，但制剂过程中主药和辅料的混匀程度、溶剂用量、颗粒湿度等因素也不容忽视。因此应使之尽量一致。

经处方的初筛，确定阻滞剂HPMC、黏合剂HPC、表面活性剂SDS的用量以及片剂的硬度范围为黏合剂HPC17-23ngr，阻滞剂HPMC40-80mg，表面活性剂SDS0.2-0.4mg，硬度40-80N，用乳糖调节至每片重200mg。

处方6为较佳处方，按处方6制备尼索地平缓释片，照释放度测定方法，测定体外释放度。由试验结果可知，尼索地平缓释片在4-5h释放50%，可以缓慢释放12h以上。

三、讨论

通过本实验研究结果可以看出，在尼索地平缓释片的工艺处方设计中，采用均匀设计方法是非常可行的。因为在均匀设计方法的筛选下，设计试验的次数大大减少，但是同时又达到了实验的目的，确定了最佳的工艺处方。我们利用均匀设计方法所筛选的工艺处方中各项的最优指标，然后制备相应的尼索地平缓释片，并对其进行性能测定后发现，无论是在颗粒形态上，颗粒流动性上，颗粒外观上，还是在缓释片的体外释放度上，都表现出良好的状态。

一般来讲，缓释片的制备中，最关键的质量影响因素是缓释片的凝胶骨架，也就是说，凝胶骨架含量越大，那么缓释片的释药速度就越慢。而在尼索地平缓释片的制备中，所选择的凝胶骨架原料主要是羟丙基甲基纤维素，再辅以一定的羟丙基纤维素和SDS。经过本试验可以死得知，这些辅料对尼索地平缓释片的影响规律如下：HPMC量越大，释放越慢；HPC量越大，颗粒越硬；而SDS对尼索地平的溶出量有较大影响；片剂硬度直接影响Hl〕MC骨架的水化速度，从而影响片剂的释放度。

并且由试验结果可以看出，经过一定的优选，在得到的最佳工艺处方下所制备的尼索地平缓释片在体外的释放时间长达12h以上，完全符合缓释药剂的质量要求。

参考文献

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