改善睡眠类中成药和保健食品中非法添加化学药物检测技术的研究进展
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[摘要] 查阅国内外相关文献，对近年来改善睡眠类中成药和保健食品中非法添加化学药物的概况和检测技术进行归纳和总结，为检测中成药和保健食品非法添加化学药物提供技术参考。改善睡眠类中成药和保健食品中非法添加的化学药物主要有镇静催眠药以及镇痛药等。涉及的检测方法包括薄层色谱法、液相色谱法、液相色谱-质谱联用技术、气相色谱-质谱联用技术、离子迁移技术等。
[关键词] 中成药；保健食品；非法添加；化学药物；检测技术
[中图分类号] R927.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）06（a）-0027-04
[Abstract] Domestic and foreign literature about the profiles and the determination technologies of illegal adulterated chemical substances in sleep improving TCMs and dietary supplements were summarized in order to provide technical references for supervising sleep improving TCMs and dietary supplements. The adulterated chemical substances mainly contained sedative-hypnotic drugs and analgesics. The analytical methods involved thin layer chromatography analysis （TLC）， liquid chromatography analysis （LC）， liquid chromatography mass spectrography analysis （LC-MS）， gas chromatography mass spectrography analysis （GC-MS）， ion mobility chromatography analysis， and so on.
[Key words] Traditional Chinese medicines； Dietary supplements； Illegally adulterated； Chemical substance； Determination technologies
失眠是指无法入睡或无法保持睡眠状态，导致睡眠不足。又称入睡和维持睡眠障碍，为各种原因引起入睡困难、睡眠深度或频度过短、早醒及睡眠时间不足或质量差等。随着现代生活节奏的加快、生活压力的增加，越来越多的人面临焦虑、失眠等症状，长期受到失眠症的困扰[1]。由于担心长时间服用镇静催眠类药物不良反应较大，很多失眠患者较青睐改善睡眠类中成药和保健食品，故改善睡眠类中成药及保健食品的市场需求也随之日益增长。出于利益驱动，一些不法厂商在改善睡眠类中成药和保健食品中非法添加化学药物以增加产品功效。患者在不知情的情况下长期大量服用此类中成药和保健食品，可能造成严重的不良反应，甚至危及生命[2]。因此，本文综述了近年来改善睡眠类中成药和保健食品中非法添加化学药物的检测方法，为相关监管部门提供文献支持，打击中成药和保健食品中非法添加化学药物的行为，保护消费者的合法权益和身体健康。
1 改善睡眠类中成药及保健食品非法添加化学药物概况
目前改善睡眠类中成药及保健食品中非法添加化学药物具有如下特点[3-4]：①添加化学成分来源多样，剂量随意，不同批次产品之间所添加药物的含量相差巨大，为躲避检查，有的批次不存在非法添加药物，而有的批次存在非法添加药物；②厂家在取得保健食品批准文号后，再在上市产品中违法添加化学药物；③减少添加药物的剂量，增加添加药物的种类；④利用制剂的特点，将违禁药物添加到胶囊壳中以逃避检测；⑤非法添加的药物可能与保健食品所含化学成分存在相互作用，添加的药物也可能与消费者正在使用的药物之间存在相互作用，对消费者身体健康具有潜在危害。
改善睡眠类中成药及保健食品中最为常见的非法添加药物为镇静催眠药。由于多数失眠为身体不适及疼痛造成的，镇痛药也经常被非法添加于改善睡眠类中成药及保健食品中。目前，已经从改善睡眠类中成药及保健食品中筛查出的，或已经建立筛查方法的潜在添加药物有①镇静催眠药，包括苯二氮类：氯氮、地西泮、硝西泮、氟西泮、氯甲西泮、氯硝西泮、氟硝西泮、奥沙西泮、劳拉西泮、普拉西泮、去甲西泮、替马西泮、去烷基氟西泮、2-羟基氟西泮、去甲基氟硝西泮、7-氨基氟硝西泮、三唑仑、艾司唑仑、阿普唑仑、咪达唑仑、α-羟基咪达唑仑；巴比妥类：巴比妥、苯巴比妥、戊巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥；其他类：佐匹克隆、唑吡坦、扎来普隆；②其他精神类药品，包括：氯美扎酮、文法拉辛、奋乃静、苯妥英钠、氯巴占、氯丙嗪、异丙嗪、多塞平、奥氮平、氯氮平、甲苯喹唑酮、甲丙氨酯、氟哌啶醇；③镇痛药，包括：青藤碱、罗通定、羟嗪、对乙酰氨基酚、阿司匹林、安乃近、非那西汀、安替比林、氨基比林、舒林酸、甲芬那酸、双氯芬酸、氯唑沙宗、奥沙普秦、赛拉嗪、尼美舒利、贝诺酯、芬布芬、酮洛芬、布洛芬、洛索洛芬、吲哚美辛、保泰松、萘普生、吡罗昔康、氯诺昔康、美洛昔康、罗非昔布、塞来昔布；④其他类，包括： 氯苯那敏、褪黑素。
2 减肥保健食品筛查检测技术
保健食品本身化学成分极为复杂，再加上非法添加的化学药物种类繁多，结构、理化性质各异，为了快速有效地检测改善睡眠类中成药及保健食品中非法添加的化学药物，国内外科研工作者进行了大量的研究，已报道的检测方法主要包括薄层色谱法（TLC）[5]、液相色谱法（LC）[6-7]、液相色谱-质谱联用技术（LC-MS）[8-9]、气相色谱-质谱联用技术（GC-MS）[10]、离子迁移谱（IMS）[11]等。现将近年来各类检测技术的应用实例综述如下：
2.1 薄层色谱法
吴静[12]建立了镇静安神类中成药及保健食品中添加地西泮、苯巴比妥和艾司唑仑的薄层色谱快速检测方法。分别精密称取地西泮、苯巴比妥和艾司唑仑对照品各10 mg，加甲醇2 mL超声使溶解作为对照品溶液。样品取1次服用量加氯仿10 mL超声使溶解，滤过，水浴上蒸干，残渣加甲醇1 mL使溶解，点于硅胶GF254薄层板上，以正己烷-氯仿-甲醇（5∶3∶1）为展开剂，展开后置254 nm紫外灯下检视。该色谱条件下3种化学药物能得到较好的分离。
苏健[13]建立了快速检测中成药中非法添加氨基比林、阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬、双氯芬酸钠的薄层色谱法。样品经甲醇提取后，采用硅胶GF254薄层板，以三氯甲烷-乙酸乙酯-冰醋酸（25∶25∶0.2）为展开剂。该色谱条件下，能同时有效检测上述5种非甾体抗炎药。氨基比林、阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬和双氯芬酸钠的检测限分别为0.3、0.2、0.04、0.7、0.08 μg。作者按该实验方法筛查了近20余种中成药，其中检出非法添加这5种非甾体抗炎药的中成药2种。
2.2 液相色谱法
林芳等[14]建立了同时快速测定改善睡眠类保健食品中违法添加巴比妥、氯氮、地西泮等18种精神药物的超高效液相检测方法。样品经氯仿超声提取，浓缩后甲醇转溶处理。流动相为乙腈-0.1%磷酸水溶液，梯度洗脱，流速为0.4 mL/min。该检测方法中18种精神药物在15 min内可有效分离，在3～100 μg/mL的线性范围内相关系数均大于0.999，平均回收率在80.2%～107.2%之间，相对标准偏差均小于7%，检测限为0.6～2 ng。
韩东岐等[15]建立了同时检测镇静安神类中成药及保健食品中非法添加的苯妥英钠、氯氮、劳拉西泮等9种安眠药物的高效液相色谱法。流动相为含0.1%三乙胺的0.05 mol/L磷酸二氢铵-甲醇溶液，梯度洗脱，流速为1.0 mL/min。作者在147批药物（镇静安神类中成药87批、保健食品60批）中检出11批含有盐酸多塞平，3批含有艾司唑仑，各有1批含有劳拉西泮、阿普唑仑和氯氮。
刘志辉等[16]建立了中成药及保健品中非法添加对乙酰氨基酚、吡罗昔康、萘普生等9种解热镇痛类化学药物的高效液相色谱测定方法。流动相为1.8%冰醋酸溶液-乙腈（62∶38），流速为0.8 mL/min，检测波长为264 nm。该色谱条件下，9种解热镇痛类化学药物得到良好的分离，在测定范围内线性关系良好，相关系数均大于0.99，检测限为3.6～18.2 ng，定量限为12.0～60.0 ng，平均回收率为98%以上。
2.3 液相色谱-质谱联用技术
芦丽等[17]建立了高效液相色谱-串联质谱同时测定改善睡眠类保健食品中非法添加咪达唑仑、艾司唑仑、阿普唑仑、三唑仑、褪黑素等24种镇静催眠药的快速筛查方法。样品经甲醇超声提取20 min，经0.45 μm滤膜过滤后进行分析检测。流动相A为0.05%（V/V）甲酸水溶液，流动相B为甲醇-乙腈（15∶25，V/V）溶液，等度洗脱；采用电喷雾离子（ESI）源及正、负离子切换模式，扫描三级质谱，利用24种药物的二、三级质谱对样品进行定性筛查。24种镇静催眠药品在一定线性范围内线性关系良好，相关系数均大于0.999，检出限在4.0～446.6 μg/L之间，3个添加水平的回收率为88.6%～110.3%，相对标准偏差在0.8%～9.8%之间。27批样品经筛查发现有18批样品检出褪黑素。
贾昌平等[18]建立了超高效液相色谱-质谱法同时测定保健食品中异戊巴比妥、氯硝西泮、氯氮、地西泮、劳拉西泮等24种违禁的检测方法。样品经甲醇超声振荡提取，0.22 μm滤膜过滤后进样。流动相为0.1%甲酸（A），0.1%甲酸-甲醇（B）梯度洗脱；采用电喷雾离子源，正、负离子模式，利用一、二级精密质量数进行定性，一级准分子离子峰定量检测。24种在线性范围内线性关系良好，相关系数均大于0.990，检测限在1.56～218.2 ng/mL之间，回收率为64.60%～99.33%，相对标准偏差均小于7%。
黄越燕等[19]建立了基于超高效液相色谱-串联质谱快速、准确检测中成药及保健食品中非法添加对乙酰氨基酚、阿司匹林、美洛昔康、塞来昔布等17种抗炎镇痛类化学药物的方法。以0.1%甲酸甲醇溶液（A）-0.1%甲酸水溶液（B）为流动相梯度洗脱。选择ESI离子源、多反应监测，通过比较MRM通道中样品与对照品的分子离子峰、二级碎片离子峰、色谱保留时间等信息确定添加的化学药物，并根据外标法以质谱峰面积计算添加药物的准确量。该方法对上述化学药物的检测限均在0.3～0.5 ng/g，定量限均在0.9～15.0 ng/g，加样回收率均在90.5%～113.8%。
2.4 气相色谱-质谱联用技术
肖丽和等[20]建立了镇静安神类中成药及保健食品中非法添加艾司唑仑的气相色谱-串联质谱检测方法。样品经甲醇提取，采用全扫描一级质谱，并结合谱库检索进行鉴别；采用二级选择反应检测（MRM）方式进行定量分析。全扫描一级质谱检测限为2 ng，艾司唑仑在1～100 μg/ mL浓度范围内呈良好的线性关系。
朱小红等[21]建立了基于气相色谱-质谱保健食品及中成药中非法添加安替比林、氨基比林、尼美舒利等8种非甾体抗炎药物的检测方法。采用溶剂超声或液-液萃取方式对样品进行富集，选择EI离子源，溶剂延迟2.5 min，质谱扫描40～350 amu，定性检测选择Scan模式，离子扫描模式进行定量。在选定的色谱条件下，8种非甾体抗炎药物在30 min内得到较好的分离。样品筛查结果发现2批样品中分别添加了对乙酰氨基酚和双氯芬酸钠。
2.5 离子迁移技术
焦建东等[11]采用离子迁移谱技术，建立了改善睡眠类保健品中苯巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥的非法添加快速检测方法。该方法设定条件为负源，离子源电压1.9 kV，漂移管电压7.5 kV，进样温度180℃，漂移管温度180℃，栏电压45 V，栏脉冲宽度120 μs，漂移管流速1.2 L/min，排气泵0.8 L/min，运行时间30 s，光谱范围25 ms；样品经甲醇提取，直接进样。该方法可以实现单独存在一种巴比妥类化合物时的检测鉴定；多种化合物同时存在时，可以实现苯巴比妥与另2种物质的分离鉴别，而对异戊巴比妥与司可巴比妥无法实现分离鉴定。
3 结语
薄层色谱法操作简单，无需复杂的仪器和设备，尤其对于基层药品检验机构，可作为初筛中药及保健食品中非法添加某些化学药物的有效手段。但该方法灵敏度差，多个成分之间经常会有干扰，易导致假阳性的情况，一般需要运用专属性更高的方法予以进一步确认[22]。
液相色谱法是检测中药及保健食品中非法添加化学药物使用最为广泛的技术，该方法分离度高、专属性较强、分析速度快，通过比较样品色谱峰与对照品色谱峰的保留时间及紫外光谱图，可以基本确证样品是否含有与对照品一致的化学成分。但该方法对有些异构体化合物来说，鉴别仍较困难[23]。
液相色谱-质谱联用及气相色谱-质谱联用技术以液相色谱或气相色谱作为分离系统，质谱作为检测系统。兼具液相色谱、气相色谱高效的分离能力与质谱高专属性、高灵敏度的特性。检测时可以同时得到化合物的保留时间、分子量、离子碎片等信息，从而对其结构进行确证。但由于仪器价格昂贵，操作相对复杂，不易在基层检验机构推广[24]。
离子迁移技术是以离子漂移时间的差别来进行离子分离定性的一种技术，与传统的质谱、色谱法比较具有分析速度快、灵敏度高、无溶剂和气体消耗等优点[25]。
近年来，改善睡眠类中成药及保健食品中非法添加化学药物的现象已开始受到广泛关注，与其相应的检测筛查技术和方法的研究和应用也取得了一定的进展。提高保健食品中非法添加化学药物的检测能力，建立和完善保健食品中非法添加化学药物的检测标准和指南，可以更好地打击保健品中非法添加化学药物的行为，保护消费者的合法权益和身体健康。在此基础上，政府部门也需要加大监管力度、完善法律法规、加大惩处力度，让不法厂商无机可乘。
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（收稿时间：2016-01-05 本文编辑：赵鲁枫）