脓毒症的肝功能障碍发病机制及诊治研究

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DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2014.10.032

通信作者：楼天正， Email：

脓毒症是临床常见危重症，虽然医疗技术不断发展，但严重脓毒症以及感染性休克依然是一个非常棘手的公共健康问题[1-2]。肝脏参与炎症因子或炎症产物的清除，在代谢紊乱调节、内环境稳定以及机体的防御行为中起着非常重要的作用。肝功能障碍通常被认为只是休克和初期的低灌注所致，实际上，肝脏的损伤可能是多器官功能衰竭发生和进展一个非常主要的因素。然而，由于缺乏可靠的诊断工具使得我们尚不能检测到早期的肝功能障碍[3]。临床上常见脓毒症患者合并肝功能障碍，此类患者往往预后不佳，肝功能障碍已被认为是导致疾病加重的一个重要因素。本综述拟从脓毒症肝损伤的定义、流行病学、发病机制、预后及治疗、展望等方面来阐述，拟期更好地认识脓毒症的肝功能障碍。

1 定义

1.1 国际脓毒症会议定义

2001年国际脓毒症会议推荐使用评分系统，例如脓毒症相关器官功能衰竭评分表SOFA、MODS评分，或者LODS评分。所有这些评分的目的是量化脓毒症病程中器官功能障碍程度及根据胆红素水平来评估和定义肝功能障碍（除外LODS评分应用凝血酶原时间）。这次会议将脓毒症肝功能障碍定义为血浆总胆红素高于4 mg/dL （>70 μmol/L），但是这一阈值并非由任一引用的评分系统所提出。

2 流行病学

在脓毒症的病程中，肝功能障碍是多器官功能障碍综合征的组成部分，与患者不良预后明显相关。在最近一项312例脓毒症休克患者的临床研究中，据报道急性肝衰竭在研究治疗的最初72 h内，发生率为20%[4]。此研究的急性肝功能衰竭定义为（至少包括以下2项）：（a）胆红素高于2.5 mg/dL （>43 μmol/L），（b）血清谷丙转氨酶高于正常上限的2倍。（c）凝血酶原时间高于参考值1.5倍或者国际标准化比值高于1.5[5]。研究发现，脓毒症诱发急性肝功能障碍的发生率为15.6%，脓毒症出现急性肝功能障碍患者的SOFA评分相对较高[6]。使用SOFA评分对541例严重脓毒症入住ICU第一个24小时进行研究，法国的EPISEPSIS（脓毒症流行病学）研究小组报道肝功能障碍（肝脏评分大于0分）发生率为46.6%[7]。对同样的人群使用同样的评分系统，PROWESS研究报道肝功能障碍（肝脏评分在1分或2分）发生率为35.6%[8]。此外，在PROWESS试验中，在脓毒症第一周，基础肝功能障碍未改善或新发肝功能障碍进展，与28 d低生存率相关[9]。尽管有这些重要的临床报道，最近一些关于严重脓毒症的研究仍忽视报道有关肝功能情况的特定数据[10-11]，被忽视的肝功能障碍对严重脓毒症及脓毒症休克中的转归的影响是非常重要的。

3 发病机制

肝功能障碍的病理生理学非常复杂，发病机制尚不明确。肝脏具有清除内毒素和细菌、解毒及合成参与代谢、免疫和凝血蛋白质功能。在脓毒症休克期间，肝脏通过肝细胞与血细胞的交叉作用，参与机体主动防御和组织修复。

3.1 枯否细胞的作用

枯否细胞（KCs）成为清除细菌和内毒素的关键细胞。肝脏内80%的巨噬细胞是人体的固有枯否细胞[12]。实际上，潜在的肝脏疾病患者的内毒素清除功能受损，导致机体对炎症高敏感[13]。枯否细胞可以产生多种促炎介质，包括肿瘤坏死因子（TNF-α），广泛参与SIRS、强化急性期蛋白、及合成一氧化氮（NO）[14]。枯否细胞也和血液中其他成分（血小板、红细胞和白细胞）相互作用，促进嗜中性粒细胞在窦状隙的聚集和增强促炎反应[3]。

3.2 细胞因子的作用

3.2.1 白介素-6、肿瘤坏死因子 外源性炎症介质，特别是脂多糖（LPS），直接或间接通过细胞毒性作用影响肝细胞，进而引发肝细胞代谢改变[15-17]。此外，由于内毒素的作用，枯否细胞可产生一些导致肝细胞损伤的细胞因子[18]。在这些细胞因子中，肿瘤坏死因子（TNF-α）被认为是SIRS的基本因子，可以直接刺激肝细胞产生白介素-6（IL-6）。IL-6被认为是肝细胞炎症反应的主要细胞因子，可由窦状内皮细胞（SECs），枯否细胞（KCs）和肝细胞在脂多糖（LPS）刺激下产生[19]。最近一些实验数据表明主要由肝细胞分泌的海帕西啶（hepcidin）可以通过抑制IL-6和肿瘤坏死因子（TNF-α），调节急性炎症反应[20]。由于胆汁淤积性肝损伤与海帕西啶的下调有关，LPS预处理的大鼠给予海帕西啶预防性治疗，可以显著减少促炎因子，进而降低早期病死率[21]。

3.2.2 白介素-18 其他参与肝细胞功能障碍的主要细胞因子是白介素-18（IL-18），由经LPS刺激的肝细胞分泌，在LPS诱导的肝细胞毒性损伤起着非常重要的作用。LPS可诱导IL-18的前体产生，IL-18引起肝淋巴细胞γ-干扰素（IFN-γ）的分泌，IFN-γ可以通过肝细胞凋亡直接引起肝脏的损伤，并导致肿瘤坏死因子-α水平的第二次升高[22]。IFN-γ也可以上调Toll样受体4的表达[23]，Toll样受体4参与对LPS的炎症高反应性，导致潜在的、全身炎症反应。

3.2.3 一氧化氮 目前认为在脓毒症早期阶段，一氧化氮（NO）可降低血管阻力以维持足够的组织灌注，而在脓毒症晚期，过量的NO释放将导致全身低血压。NO的有益影响是建立在诱导NO合成酶的精细调控上，NO合成酶由枯否细胞，肝细胞和窦状内皮细胞（SECs）持续表达[24]。NO水平降低可能在脓毒症中有肝保护作用[25]。

4 治疗

目前临床上尚无针对脓毒症肝功能障碍或者衰竭的特效治疗方法。然而，对于肝功能异常或者衰竭，集束化治疗方案可以考虑。脓毒症的肝功能障碍治疗取决于早期目标导向治疗（即早期的抗生素治疗、感染源的控制、液体复苏及血管加压素应用保障肝脏和其他器官灌注）[26]。实际上，恰当的血流动力学恢复是肝灌注的保证。

4.1 皮质内固醇激素治疗

在脓毒症休克中使用皮质类固醇激素依然存在争议，但一些研究表明，对于肝脏来说，激素通过诱导肝胆管转运蛋白和胆汁转运的恢复，可能对脓毒症导致的胆汁淤积有免疫调节作用[27]。

4.2 营养治疗

对于血流动力学稳定且胃肠功能良好的患者，早期的肠内营养已经成为推荐的治疗[28]。与肠外营养相比，肠内营养与降低感染率相关，可减少肝脏疾病和和肝移植后的代谢并发症[29]。更进一步地说，肠内营养（EN）刺激胆汁酸的分泌和肝肠循环的恢复[30]。

4.3 血糖控制

另外低血糖在肝功能衰竭中非常常见，密切的血糖水平监测和合理的血糖控制是必要的[31]。

4.4 避免药物对肝脏损害

潜在诱导胆汁淤积或者肝细胞损伤的药物，例如非甾体类抗炎药物、苯二氮卓类、苯妥英类、丙戊酸钠、胺碘酮、抗真菌类、利福平、异烟肼和夫西地酸钠等，应该避免使用或者至少是谨慎使用[32]。此外，最近一些基因研究表明，分子代谢有关的基因多态性可能被用来评估患者的药物诱导肝毒性的风险[33]。

4.5 熊去氧胆酸

由于熊去氧胆酸（一种胆汁酸的螯合剂）具有细胞保护作用和免疫调剂的影响，已经被用来治疗胆汁淤积性疾病（例如，原发性胆汁性肝硬化），或许也可考虑用在脓毒症导致胆汁淤积[34]，但是当前没有数据支持这一主张。

4.6 体外人工肝

最后，体外人工肝已被提议用来清除内毒素，例如通过使用多粘菌素B细胞膜的血液灌流方法，或者清除白蛋白结合的毒素，如通过分子吸附再循环系统，然而这些方法的有效性及安全性尚不明确。

5 展望

脓毒症的肝功能障碍是常见的临件，和危重症患者预后密切相关。在过去的十年里，临床医生对它已有一定的了解，包括缺氧和胆汁淤积等，然而进一步明确发病机制，更早、更精确的诊断肝功能障碍及提高治疗水平，可能对改善脓毒症的肝功能障碍患者预后具有重要意义。

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（收稿日期：20140402）

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