脓毒症抗凝治疗的应用
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摘要：脓毒症是由感染引起的全身炎症反应综合征，可进一步发展为严重脓毒症、脓毒症休克及多器官功能障碍综合征，其病死率较高。脓毒症的发病机制十分复杂，近年研究发现，凝血系统异常在脓毒症病程中具有重要作用，抗凝治疗已经成为脓毒症治疗的有效手段之一。本文就脓毒症抗凝治疗的应用作一综述。
关键词：脓毒症；抗凝；感染
1引言
脓毒症[1]是指机体被存在于血液或组织中的各种致病微生物感染，或其毒素所致的一种全身性炎症反应，其重要病理生理学基础是全身性炎症反应、凝血/纤溶系统障碍和免疫功能紊乱等诸因素相互影响、相互作用的结果。近来大量的动物及临床研究证实凝血障碍贯穿于脓毒症整个病理过程，是脓毒症发生、发展及预后的关键环节之一。有研究表明[2]，一半以上的脓毒症患者均伴有凝血因子的异常，DIC的发病率为20.11%，病死率高达63.13%。在脓毒症中凝血激活与炎症反应的交叉、微血栓的形成需要我们用抗凝剂去避免发生各种因子瀑布样激发致器官功能障碍。因此，使用凝血抑制物（抗凝剂）治疗重症脓毒症成为研究的热点。
2抗凝治疗
2.1活化蛋白C 活化蛋白C（Activated protein C，APC） 是体内天然抗凝物质，通过蛋白水解凝血因子Va和Ⅷa而阻止凝血酶合成，并能中和I型纤溶酶原激活物抑制剂，增强纤溶能力。借助内皮细胞膜凝血酶调节蛋白（TM）一PC一内皮细胞蛋白C受体（EPCR）复合结构的激活和炎症细胞蛋白激酶受体的介导，PC/APC抗凝因子广泛参与了内皮炎症状态的调节，表现出潜在抗炎活性[3，4]。Joyce等[5]报道重组人APC（rhAPC）可以上调内皮细胞A1、凋亡抑制因子-1及一氧化氮合酶，促进抗凋亡和细胞存活，保护内皮细胞，间接产生抗炎作用。Xue等[6]则认为rhAPC能够上调间质金属蛋白酶-2的表达和活性，促进细胞存活和抑制凋亡。动物实验与临床观察均证实PC系统活力下降将导致感染后炎症反应恶化。
最近一项大规模、低死亡风险脓毒症研究纳入急性生理学及慢性健康状况评估（Acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）。研究发现rhAPC治疗组D一二聚体、IL-6降低，纤溶酶原升高，而严重出血的机率高于安慰剂组；APACHE II评分
2.2重组组织因子途径抑制物 组织因子途径抑制剂（TFPI）是由内皮细胞合成并分泌的天然抗凝药物，为丝氨酸蛋白酶抑制剂，可直接抑制Xa及组织与Ⅶa的结合并调节其在局部的表达，是体内最重要的外源性凝血途径抑制物。有研究表明，TFPI可降低IL-6水平，降低脓毒症模型动物的病死率[10]。
一项对TFPI在脓毒症治疗中疗效观察的国际多中心Ⅲ期临床试验--PTIMIST（The optimizedphaseⅢ tifacogin in multicenter international sepsis tria1）研究主要评价TFPI在重度脓毒症伴国际标准化比值（INR）升高患者中的治疗意义，结果显示，治疗组和对照组间28d病死率差异无显著性（P=0.88）[11]。进一步分析发现[12]，INR1.2的患者TFPI治疗组没有联合使用肝素的患者28d病死率亦明显低于安慰剂组（TFPI组34.6%，安慰剂组42.7%，P=0.05）；但联合使用肝素的患者两组之间病死率差异无显著性。目前尚不能确定TFPI对脓毒症是否具有临床疗效。
2.3抗凝血酶-Ⅲ 抗凝血酶-Ⅲ是最重要的抗凝血酶的天然抑制剂，近年的研究表明[13]，抗凝血酶-Ⅲ不仅仅是一个抗凝血酶制剂，还有抗炎性反应的特性，肝素与内皮细胞表面葡糖胺聚糖可增强抗凝血酶-Ⅲ的抗凝活性，与肝素结合后其抗凝能力提高[14]。抗凝血酶-Ⅲ 可与中性粒细胞、淋巴细胞及单核细胞的表面受体结合，抑制炎性反应，大规模重症脓毒症患者三期临床观察证实[15]，抗凝血酶-Ⅲ不能改善最终死亡率，但部分患者可以从中受益。
2.4肝素钠及低分子肝素钠 肝素目前作为一种抗凝剂已广泛用于DIC治疗及血栓性疾病的防治。国外文献报道[16]，肝素能抑制凝血系统的激活，在DIC前状态中疗效肯定，副作用小。三项大的III期临床实验[17]都用到了小剂量肝素，研究结果也表明药物干预是有效安全的，最近，Slofstra[18]等用内毒素注人大鼠体内制备重症脓毒症和MODS模型，制模前对观察组和对照组分别给予低分子肝素（LMWH）和盐水，以观察LMWH在重症脓毒症引起的DIC中抗凝和抗炎作用。研究结果显示，LMWH可提高抗Xa因子活性，减少组织器官微血栓的形成。减少器官损伤，提高患鼠的生存率（观察组为50%，对照组为25%，P=0.06），但对炎症因子TNF-a、IL.6等无明显抑制作用。国内艾宇航[19]等对40例入住ICU的脓毒症患者进行LMWH治疗，研究发现，LMWH治疗脓毒症可抑制炎症介质和氧自由基释放，临床应用安全，无严重并发症。但其对炎症反应和凝血过程的进一步影响及远期治疗效果，尚需大量研究加以明确和验证。张红松[20]等针对严重脓毒症患者进行低分子肝素和小剂量尿激酶干预治疗，与对照组相比，小剂量尿激酶联合低分子肝素可降低脓毒症患者的高凝状态，但对预后无影响。
3结语
脓毒症的病理生理过程相当复杂，抗凝治疗为脓毒症的治疗提供了一些希望。抗凝治疗有出血风险，能否在脓毒症病程中找到反映凝血功能紊乱敏感而特异的指标，以尽早确定抗凝时机，从而及时阻止脓毒症病程进展、改善预后、降低病死率，尚待进一步研究。
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