急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征发病机制的研究现状与展望
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DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2014.10.030
基金项目：湖南省自然科学基金资助项目（14JJ7013）
通信作者：彭再梅，Email：
急性肺损伤（acute lung jnjury，ALI）和急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是一种急性弥漫性肺部炎症性肺损伤，伴随肺泡-毛细血管膜通透性增加所致的肺水肿，临床主要特征为低氧合、低肺顺应性、生理死腔增加及X线双肺斑片影。此定义基于近年来的研究，且认为ALI与ARDS的病因及发病机制均相同，仅仅是氧合受损程度及临床表现轻重不一，而且此二者是同一综合征的病情差别的表现，所以2011年欧洲危重症协会的柏林定义[1]去除了ALI，将ALI归入ARDS，根据ARDS病情严重程度分为轻、中、重三个亚型。
尽管有关ALI和ARDS的研究取得了一些进展，ARDS总体病死率亦有所下降，但是其发病率仍然居高不下（2005年研究显示发病率为79/100 000），其发病率和病死率仍然是危重患者占比的重要组成部分[2]。研究表明，ARDS的发病是由多种细胞、细胞因子、炎症介质及趋化因子等构成的细胞和细胞因子网络异常所致，且凝血和纤溶紊乱也参与其中[2]。严重感染、脓毒血症、多发创伤及重症胰腺炎等均可导致ARDS，但是其确切的发病机制目前尚未完全阐明，因而临床缺乏早期诊断及有效的治疗手段，致使ARDS的发病率及病死率没有明显改善。本文就ARDS肺水肿形成的机制、细胞因子及其炎症介质与细胞信号通路进行阐述，有助于更好的了解ARDS的发病机制，进一步降低ARDS的发病率和病死率。
1 ARDS发病机制研究现状
1.1 内皮屏障功能障碍与肺水肿的形成
高通透性肺水肿是ARDS的病理生理特征。参与肺水肿形成的主要分子包括：上皮细胞钠通道（epithelial sodium channels，ENaC），内皮细胞黏着斑激酶（EC-FAK），神经鞘胺醇-1（S1P）， 微管失衡，CD36和Fyn激酶，肝素结合蛋白（HBP），Twist-1转录因子等。ENaC 是调节细胞内外离子及液体转运的重要通道，TGF-β作为ARDS的致病因素，可直接调控上皮细胞Na通道（ENaC）开放，管理离子和液体转运。
Peters等[3]研究发现TGF-β通过活化TGF-βR1/smad2/3通路产生活性氧（ROS）驱动α、β、γ-ENaC复合体受体活化，从而阻断肺上皮钠通道的转运，导致肺水肿的产生。
内皮细胞黏着斑激酶（EC-FAK）在维持细胞间粘附连接中起重要作用， 它通过维持RhoA与Rac-1之间的平衡，建立正常的肺血管屏障功能[4]。微管对诱导血管内皮通透性调节也起重要作用，在脂多糖（LPS）诱导的ALI小鼠中通过微管解体致使肺内皮屏障功能障碍，从而加剧LPS诱导ALI[5]。
Mammoto等[6]发现Twist-1转录因子通过改变血管生成素-内皮细胞酪氨酸激酶受体2（Ang-Tie2）的表达调控肺毛细胞血管通透性；肝素结合蛋白（HBP）是由激活的中性粒细胞脱颗粒释放的一种多功能炎性蛋白，可增强血管渗透性，McAuley等[7]研究认为HBP参与了中性粒细胞诱导的肺泡和内皮屏障通透性的调控，且HBP浓度与病死率相关。
1.2 炎症因子及细胞信号通路
研究认为ARDS的发病是由多种细胞因子、炎症介质、趋化因子及粘附分子趋化以中性粒细胞为主的多种炎性细胞迁移和释放大量促炎介质构成的炎症反应，其中以中性粒细胞为核心作用，肺泡巨噬细胞，单核细胞发挥重要作用，内皮细胞和上皮细胞活化也参与其中。
在所有细胞因子中，CXC趋化因子、IL-8、MIP-2、KC及CINC等与中性粒细胞表面的CXCR2、CD18、CD49和DARC受体结合，导致中性粒细胞迁移游走活化[2]。Shah等[8]延长中性粒细胞趋化因子表达的时间后，发现ALI晚期阶段以细胞外ATP增加为显著特点，说明中性粒细胞趋化聚集依赖于趋化因子时间依赖性的表达。
细胞粘附分子（ICAM-1）与中性粒细胞和单核细胞表面的CD11/CD18复合体连接，介导细胞粘附血管内皮上，促进炎性细胞聚集迁移和血管通透性增加。炎性细胞活化后通过细胞内蛋白激酶等作用，释放大量促炎介质、如活性氧（ROS）、血小板活化因子（PAF）、基质金属蛋白酶（MMP）、白三烯及弹性蛋白酶，导致白细胞介导的肺损伤。除炎性细胞以外，肺泡上皮细胞产生多种细胞因子，从而加剧炎症反应。此外，凝血和纤溶紊乱也参与ARDS的发生，ARDS早期促凝机制增强，而纤溶过程受到抑制，引起广泛血栓形成和纤维蛋白沉积，导致血管堵塞及微循环受损。
1.3 炎症因子
最受关注的TLR4作为多种炎性介质的受体，最初发现在内毒素/脂多糖介导的ALI发病中起重要作用[2，9]。大量内源性分子如 DAMP、HMGB1、热休克蛋白（HSP） 可以活化TLR4受体，尤以促炎因子高迁移组蛋白1（HMGB1）研究较多。HMGB1是一组含量丰富的白，同时具有细胞内和细胞外活性，在细胞内可连接DNA和转录因子，从而调控转录；在细胞外具有细胞因子样作用，是重要的促炎因子。Deng等[10]向小鼠气道内滴入一定剂量重组HMGB1可导致小鼠ALI形成，伴有IL-1β、TNF-α水平明显升高，且其水平与HMGB1浓度相关，使用HMGB1中和抗体后减少。HMGB1可以通过主动分泌和被动释放到细胞核外，当细胞坏死时在TNF作用下HMGB1被动释放到细胞外，成为促炎因子，进一步促进单核/巨噬细胞主动分泌更多的HMGB1，这种正反馈对炎症的维持起重要作用。所以，HMGB1既是炎症早期启动者（从坏死细胞释放），更是炎症晚期促进者（巨噬细胞分泌）。ALI晚期同时存在炎症反应介导的细胞损伤和细胞修复[11-13]，肺泡细胞修复可清除肺泡腔内水肿液，并恢复肺泡上皮细胞的生理功能。Pittet 等[11]研究发现HMGB1通过IL-1β和α依赖方式活化TGF-β1，促进损伤的上皮细胞修复。
Wang等[14]研究表明HMGB1与膜受体RAGE结合活化NF-κB和MAPK信号通路，从而介导一系列促炎介质释放，如IL-1β，TNF-α，HMGB1和RAGE，表明HMGB1-RAGE可扩大炎症反应，加剧肺组织的损害，由此可见HMGB1在炎症性疾病中可能起关键作用。
1.4 细胞信号通路
与ARDS的发生发展密切相关的信号转导通路主要有3种：NF-κB 信号通路、p38 MAPK信号通路及STATs-3信号通路，尤以NF-κB信号通路研究最多。
NF-κB 是一种转录调控因子，负责多种基因转录，包括细胞因子、生长因子、黏附分子及免疫受体等。NF-κB可以被多种刺激活化，同时反过来激活大量目标基因，其中一些靶基因在ARDS的发生发展中起促凋亡作用，另一些则起抗凋亡作用[15-16]，主要取决于细胞类型及刺激物性质。Li等[15]通过RNAi沉默受TNF-α激发的Ⅱ型肺泡上皮细胞的NF-κB的表达，发现NF-κB RNAi使Bax/Bcl比值减小，抑制TNF-α诱导肺泡上皮细胞凋亡。多位学者研究表明抑制NF-κB 的表达能够明显抑制肺部炎症因子表达，显著减轻ARDS炎症反应，提高ARDS小鼠生存率[17-21]。
其次是p38 MAPK信号通路。p38 MAPK 是调控炎性反应信号的主要成员。LPS、TNF、PAF、IL-1和I/R等炎症刺激，均能诱导单核细胞、内皮细胞和中性粒细胞内的P38激活， 活化的p38 MAPK 可导致大量促炎因子的生成，引发失控的炎症反应。在肺缺血-再灌注损伤中，TLR4作为HMGB1受体通过 TLR4-p38 MAPK信号通路介导ARDS[22-23]。另外，LPS通过GATA-2转录因子诱导巨噬细胞IL-1β基因表达，而GATA-2受TLR4/myd88/MAPK依赖的机制活化[24]。
2 存在的问题与展望
ARDS是机体遭受严重感染、创伤、休克、误吸等多种因素打击后所引起的急性、进行性缺氧性呼吸衰竭，其发生发展及病理生理过程不依赖于特定的病因。在上述因素作用下炎性细胞浸润，产生大量前炎症介质，促使炎性细胞在肺组织活化与聚集，从而启动与构成了ARDS的炎症反应的细胞网络，肺组织形成炎症的“瀑布样”链锁反应致肺损伤，导致肺上皮细胞及肺毛细血管内皮受损使其通透性增加。其发病机制错综复杂，在此复杂的细胞网络及细胞因子网络中虽然认为是炎症因子的大量释放与激活使炎症反应失控、细胞信号通路活化致使肺毛细血管内皮细胞及肺泡上皮细胞受损致其内皮屏障功能障碍，但是其炎症反应的始动因子是否是中性粒细胞或多形核细胞等细胞或其他细胞因子，启动因子活化后通过什么途径来放大炎症样反应，肺外因素致肺损伤的信号通路又是经过哪种途径使肺组织受损，非特定的病因常常导致肺脏受损，除了肺组织血供系统的特殊性以外是否与肺组织靶器官自身的某些细胞或结构是否相关仍然不清楚。而且，目前研究其机制主要集中在动物实验及研究某个基因或细胞与细胞因子，在实验中又没有与人体相一致理想的模型来观察与追踪ARDS完整的发生发展过程。
研究证实富含蛋白质的肺水肿是ARDS的主要病理生理改变，在以上研究中管理细胞内外离子和液体转运的上皮钠通道的开放可能在其中起着关键的作用；ICAM-1与中性粒细胞和单核细胞表面受体结合，介导细胞粘附血管内皮上，促进炎性细胞聚集迁移和血管通透性的改变可能在ARDS的发病中起着重要的作用；NF-κB 信号通路不仅在肿瘤的发生发展起着重要的作用，可能在炎症等多种疾病的发生发展中也有着重要的作用，甚至可能是各种疾病的关键通路。
因此，在积极研究ARDS的发病机制的同时应该仔细研究及观察临床患者从原发病发展到ARDS的过程中，有哪些因素可能参与其中，其早期有哪些细胞及细胞因子被启动，通过寻找非特定的病因致肺损伤的关键因素来确定其发生发展，还需要长期大量艰苦的工作。
参考文献
[1]Monahan LJ.Acute respiratory distress syndrome[J].Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care，2013，43（10）：278-284.
[2] Reiss LK， Uhlig U， Uhlig U. Models and mechanisms of acute lung injury caused by direct insults[J]. Eur J Cel Biol，2012，91（6/7）：590-601.
[3] Peters DM， Vadász L，Wujak L，et al.TGF-β directs trafficking of the epithelial sodium channel ENaC which has implications for ion and fluid transport in acute lung injury[J]. Proc Natl Acad Sci USA， 2014，111（3）：374-383.
[4] Schmidt T，Tauseef M，Yue L，et al.Conditional deletion of FAK in mice endothelium disrupts lung vascular barrier function due to destabilization of RhoA and Rac1 activities[J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2013， 305（4）：L291-300.
[5] Kratzer E， Tian YF， Sarich N，et al.Oxidative stress contributes to lung injury and barrier dysfunction via microtubule destabilization[J]. Am J Respir Cell Mol Biol， 2012， 47（5）：688-697.
[6]Mammoto T， Jiang E， Jiang A，et al.Twist controls lung vascular permeability and endotoxin-induced pulmonary edema by altering tie2 expression[J]. PloS One， 2013， 8（9）： e73407.
[7] McAuley DF， Craig TR， Shyamsundar M，et al.Simvastatin decreases the level of heparin-binding protein in patients with acute lung injury[J]. BMC Pulm Med， 2013， 13：47.
[8] Shah D，Romero F，Stafstrom W，et al.Extracellular ATP mediates the late phase of neutrophil recruitment to the lung in murine models of acute lung injury[J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2014， 306（2）：L152-161.
[9]Zhang L，Chen Y，Wang L，et al.Chloroquine relieves acute lung injury in rats with acute hemorrhagic necrotizing pancreatitis[J]. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci， 2013，33（3）：357-360.
[10]Deng Y， Yang Z， Gao Y， et al.Toll-like receptor 4 mediates acute lung injury induced by high mobility group box-1[J]. PloS One， 2013， 8 （5）： e64375.
[11] Pittet JF， Christiaans S， Anjun N，et al. HMGB1 accelerates alveolar epithelial repair via an IL-1b- and avb6 Integrin-dependent activation of TGF-b1[J]. PloS One， 2013， 8 （5）： e63907
[12] Beers MF， Morrisey EE . The three R's of lung health and disease： repair， remodeling， and regeneration[J]. J Clin Invest， 2011， 121（6）： 2065-2073.
[13] Chen XF， Zhang HJ， Wang HB， et al. Transforming growth factor-beta1 induces epithelial-to-mesenchymal transition in human lung cancer cells via PI3K/Akt and MEK/Erk1/2 signaling pathways[J]. Mol Biol Rep ，2012，39（4）： 3549-3556.
[14] Wang GZ， Han D， Zhang Y，et al.A novel hypothesis： up-regulation of HO-1 by activation of PPARγ inhibits HMGB1-RAGE signaling pathway and ameliorates the development of ALI/ARDS[J]. J Thorac Dis， 2013， 5（5）：706-710.
[15] Li L，Wu U， Huang W ，et al.NF-κB RNAi decreases the Bax/Bcl-2 ratio and inhibits TNF-a-induced apoptosis in human alveolar epithelial cells[J]. Inflamm Res， 2013， 62（4）：387-397.
[16] Patterson EK，Yao LJ，Ramic N，et al. Lung-derived mediators induce cytokine production in downstream organs via an NF-κB dependent mechanism[J]. Mediators Inflamm， 2013， 2013：586895.
[17] Zhang WT， Jiang LX， Wei JY， et al.Protective effect of esculentoside a on lipopolysaccharide induced acute lung injury in mice[J]. J Surg Res， 2013，185（1）：364-372.
[18] Chen J， BoWang J ， HuanYu C，et al. Total flavonoids of Mosla scabra leaves attenuates lipopolysaccharide induced acute lung injury via down-regulation of inflammatory signaling in mice [J]. J Ethnopharm，2013，148（3）：835-841.
[19] Wang G， Huang X， Li Y， et al.PARP-1 Inhibitor， DPQ， Attenuates LPS-induced acute lung injury through Inhibiting NF-κb-mediated inflammatory response14[J]. PloS One， 2013， 8 （11）： e79757.
[20] Chung IS，Kim JA，Choi HS，et al. Reactive oxygen species by isoflurane mediates inhibition of nuclear factor κB activation in lipopolysaccharide-induced acute inflammation of the lung[J]. Anesth Analg， 2013，116（2）：327-335.
[21] 李冬，徐丽艳，常子娟，等. 沙利度胺对百草枯诱导小鼠急性肺损伤的干预[J].中华劳动卫生医学杂志， 2013，31（3）：178-183.
[22] Yang Z，Deng Y，Su D，et al.TLR4 as receptor for HMGB1-mediated acute lung injury after liver ischemia/reperfusion injury[J]. Lab Invest， 2013， 93（7）：792-800.
[23]Altemeier WA， Liles WC， Matute-Bello G，et al. Ischemia-reperfusion lung injury is attenuated in MyD88-deficient mice[J]. PloS One， 2013， 8 （10） ：e77123.
[24] Wu TT，Tai YT，Cherng YG，et al.GATA-2 transduces LPS-induced il-1β gene expression in macrophages via a toll-like receptor 4/MD88/MAPK-dependent mechanism[J]. PloS One， 2013，8（8）：e72404.
（收稿日期：20140511）
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