聚桂醇注射对面部腮腺试验研究
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本文作者：王延镯 刘宇 吴美娟 赵福运 单位：北京大学口腔医学院口腔颌面外科
静脉畸形是一种人体常见的先天性血管疾患，目前采用的治疗方法主要为硬化治疗［1］。近年来国内出现一种新型的硬化剂为聚桂醇注射液，已经在消化道出血及下肢静脉曲张治疗中取得了较好的临床效果。但鉴于其为国内新型药物，是否可以用于颌面部尤其是解剖关系复杂的腮腺区的脉管畸形治疗目前国内尚未见确切报道。本实验通过对动物应用聚桂醇硬化剂注射面神经、腺体及肌肉区组织，观察药物是否可造成组织的不可逆损伤，为临床应用该药物治疗颌面部脉管畸形提供理论和实验依据。
1资料和方法
1．1一般资料纯种大耳白兔(由北京大学口腔医院提供)16只，体重2～2．5kg，雌雄不限。将实验兔编号后随机分为A、B、C、D4组，每组4只。兔左侧为实验组，注射聚桂醇注射液，右侧为阴性对照组，注射生理盐水。
1．2药物聚桂醇注射液，化学名称为聚氧乙烯月桂醇醚，主要成份为聚桂醇，规格为10ml∶100mg，由陕西天宇制药公司提供。
1．3方法用1ml注射器将聚桂醇注射液(原液)抽好备用。将各组实验兔按20mg/kg给予戊巴比妥钠耳缘静脉推注，待麻醉平稳后，固定好实验兔，肌注庆大霉素，术区备皮，常规消毒铺巾，在兔左侧耳根下方沿下颌骨行弧形切口，切开皮肤、皮下组织，暴露兔腮腺及其浅层筋膜，不打开筋膜，于腮腺浅叶前缘寻找面神经的上下颊支，并于下颌角处暴露咬肌，分别于腮腺及咬肌内注射聚桂醇注射液0．2ml，于神经周围局部固定明胶海绵，于海绵内及神经周围注射聚桂醇注射液各0．2ml。右侧操作同左侧，注射生理盐水。各注射点分别用缝线标记。术后所有实验兔每天肌注庆大霉素注射液8万U，连用1周，常规进食水。
1．4检测
1．4．1面神经，腺体，肌肉功能观察分别于术后第1、2、3、4周观察兔面部两侧面神经、腺体、肌肉的功能活动，包括耳朵的对称性，口角歪斜，眼睑闭合和胡须活动的灵活性，腺体分泌和张口情况。
1．4．2组织学标本的采集制作分别于术后第1、2、3、4周各处死1组实验兔，暴露双侧的面神经、腺体及肌组织，在注射点标记处切取各种组织标本约1cm3，放于4%甲醛溶液内固定，石蜡包埋，然后制作切片HE染色，光镜下观察。
2结果
2．1面神经，腺体，肌肉功能检查4组实验兔在术后1、2、3、4周双侧胡须的活动灵活对称，均未观察到明显的耳朵不对称、口角歪斜、眼睑闭合困难，挤压腺体导管口可见唾液流出，张口受限及咀嚼异常不明显。
2．2组织学检查聚桂醇注射液注射后第1周神经组织出现轻度空泡性变，腺体组织局部见炎症，肌组织反应较重(图1)，局部可见炎性坏死;注射后第2周神经仍可见空泡性变，腺体正常，导管见扩张，肌组织反应减轻，见轻度炎症;注射后第3周神经开始逐渐趋于正常，但仍可见空泡性变，腺体组织正常，导管见轻度扩张，肌组织轻度炎症;注射后第4周见神经已经趋于正常，腺体正常，肌肉组织除一组出现萎缩其余均恢复正常(图2)。各组组织学结果见表1。
3讨论
口腔颌面部静脉畸形属于脉管畸形的一种，不能自然消退，随年龄增长逐渐增大，应早期采取积极的治疗。目前临床上采用的治疗方法包括手术治疗，激光治疗，硬化治疗等。激光治疗因穿透深度有限，对位于深部的病变通常无效［2］。颌面部解剖结构复杂，静脉畸形的部位特殊，周边组织欠清，采取单纯的手术治疗往往不能达到根治的目的，同时易引起颌面部的瘢痕、畸形，影响美观及患者的生活质量，因此临床上手术治疗仅作为静脉畸形的一种辅助治疗方法。硬化剂注射治疗与其相比，安全有效，操作简便，副作用小，成为静脉畸形治疗的首选方法［1］。目前国内用于硬化剂注射治疗的药物有平阳霉素，无水乙醇，鱼肝油酸钠，消痔灵等，其中无水乙醇对局部组织破坏严重，注射过程中疼痛明显常需要全麻下注射［3］，鱼肝油酸钠治疗过程中易出现疼痛，过敏反应，局部组织坏死溃疡，甚至出血形成瘢痕且治疗效果不及平阳霉素［4］，消痔灵注射可能对神经造成不可逆损伤［5］，综合以上因素，平阳霉素逐渐代替其他药物成为治疗静脉畸形的主要药物。但平阳霉素需进行多次治疗，且多次注射后可能由于体内积累过多的致敏原，使患者有发生过敏反应的可能性［6］。鉴于以上种种因素，临床上一直在研究治疗效果明显且副反应小的硬化剂。聚桂醇注射液是目前国产的一种新型硬化剂，主要成分为聚桂醇，化学名称为聚氧乙烯月桂醇醚，分子式为C12H25(OCH2CH2)nOH(n=9)。目前已经用于消化道及下肢曲张静脉的治疗并取得了良好的效果［7－9］。但鉴于聚桂醇在国内属于新型药物，尚未见其应用于头面部脉管疾患治疗的报道。头面部解剖关系较复杂，尤其是腮腺区部位。本实验结果发现聚桂醇注射液对颌面部神经、腺体及肌肉有无明显损伤，为临床上应用该药物治疗颌面部腮腺区脉管疾患提供了相关的可靠性实验依据。聚桂醇注射液主要作为泡沫型硬化剂使用，所谓的泡沫硬化剂即为将气体同硬化剂以4∶1的比例制作成微泡沫后注射入病变区域。常规的硬化剂通常以液体形式被注入瘤腔内，然而当液体药物注入瘤腔内可被瘤腔内血液稀释并被血流冲走，药物不能充分与病变管壁作用，降低药物治疗的效力，因此为达到所期望的较大面积的内皮损伤，需要使用大量的浓缩硬化剂，同时也增加了药物不良反应的发生率。为了在不增加药物应用量的同时，增加硬化剂与血管内皮之间的接触，达到注射时病变静脉管腔直径缩小，静脉内尽可能无血的治疗状态，Orbach［10］提出泡沫硬化剂的治疗概念，并将泡沫硬化剂与液体硬化剂的疗效进行对比，发现泡沫与同等量的液体相比效力可增加3～4倍［11］。在过去的几十年，国外对泡沫硬化治疗的方法及疗效进行了大量的研究，发现对静脉畸形的治疗有效率可达到92%以上，无明显的严重不良反应发生［12－13］。经过不断的完善和发展，泡沫硬化剂已经成为静脉疾患领域重要的治疗手段。然而国内泡沫硬化治疗方面还几乎是空白，主要是因为缺少相应的泡沫硬化剂产品。目前国际上治疗静脉疾患常用的泡沫硬化剂为聚多卡醇。至于泡沫型聚桂醇是否可对人的面部神经、腺体、肌肉组织产生不可逆性损伤，对血管壁的具体作用及临床上应用脉管畸形的治疗效果还有待于临床试验证实。