淋巴结肿大曲霉菌感染

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近年来，侵袭性曲霉菌感染的发病率和病死率逐渐增高。曲霉菌感染一般发生于免疫功能低下的患者，通常是通过吸入空气中散播的孢子致病，多表现为肺部感染，以淋巴结肿大为主要临床表现的极为罕见，此类感染死亡率高，预后差，早期诊断和治疗是改善预后的关键。本文报告一例以淋巴结肿大为主要临床表现的曲霉菌感染。

一、病例资料

患儿男，13岁，2013年1月初无明显诱因出现发热，体温37～38．5℃之间，伴腹胀、纳差，无咳嗽、咳痰，恶心、呕吐，腹泻等不适，到当地县医院就诊，查体颈部多发淋巴结肿大，最大直径约2cm，质中，无压痛，双肺呼吸音粗，肝脾肋下未及。血常规WBC23×109/L，嗜酸性粒细胞36.2%，HB、PLT正常，予青霉素抗感染1周效果不佳。转入省级医院，查免疫功能IgG40.6g/L，IgA、IgM正常，T、B淋巴细胞、NK细胞正常。结核抗体阴性，血沉正常。浅表淋巴结超声:颈部、锁骨上多发淋巴结肿大，最大2.4×3.5cm。胸部CT:右肺上叶小片状影，纵隔淋巴结增大。腹部CT:脾脏稍大，腹膜后多发淋巴结肿大，最大3.5×5.7cm。骨髓:增生明显活跃，嗜酸性粒细胞明显增多，占44%，各阶段嗜酸性粒细胞均可见，外周血嗜酸性粒细胞21%。考虑肺炎，予头孢哌酮他唑巴坦加地塞米松治疗，体温逐渐下降，嗜酸性粒细胞恢复正常，淋巴结无缩小。2月9日颈部淋巴结病理:肉芽组织内可见类上皮样结节，结节中心和结节之间可见大量嗜酸性粒细胞浸润，考虑肉芽肿。友谊医院病理会诊:淋巴结肉芽肿性炎，可见少量菌丝，不除外真菌感染。当地医院加氟康唑抗感染5天无效。2月25日体温增高至39℃，伴腹胀、喘憋，少尿，查BUN15.2mmol/L，Cr268μmol/L，白蛋白26g/L，超声:右输尿管上段扩张，左肾肾周可见液性暗区，最厚处0.8cm，胸腹部CT:右肺上叶小结节影，直径1cm左右，无晕征，双侧胸腔积液厚度约4.7cm，纵隔淋巴结增大，脾稍大，腹水，右肾积水。予补充白蛋白，美罗培南、伏立康唑抗感染，丙种球蛋白、氢化可的松等治疗后腹胀、喘憋稍好转，仍反复发热。2013年3月5日转我院，仍诉腹胀、发热，体温波动于36.4～38.2℃，WBC20.7×109/L，嗜酸性粒细胞0.4%，血气分析PaO255mmHg，PaCO233mmHg。1，3β葡聚糖(G试验)＞1000pg/ml，半乳甘露聚糖(GM试验)1.4，阳性。

隐球菌抗原阴性。骨髓未见明显异常。FIP1L1/PDGFR融合基因阴性。胸部CT:右肺上叶少许支气管扩张，合并炎症，双侧少量胸腔积液，纵隔多发淋巴结肿大。腹部超声:双肾盂分离，输尿管上端扩张，腹腔多发淋巴结肿大，较大者2.3×4.3cm。根据淋巴结活检病理，G试验、GM试验综合诊断曲霉菌感染、肺炎、I型呼吸衰竭，予伏立康唑、亚胺培南、糖皮质激素治疗，10天后呼吸衰竭、发热好转，淋巴结无明显缩小，复查颈部淋巴结穿刺病理:肉芽肿性炎，可见少量菌丝，考虑真菌感染，不能具体分类。穿刺物真菌、细菌培养阴性。因G试验、GM试验无明显下降，淋巴结无缩小，加用两性霉素B抗真菌治疗，20天后复查淋巴结缩小，胸部CT:右肺上叶少许支气管扩张，复查G试验19.3pg/ml，GM试验2.4。应用两性霉素B25天后(总量660mg)出现肾功能不全，停用两性霉素B后10天肾功能恢复正常。继续口服伏立康唑治疗，伏立康唑治疗4月后复查颈部、纵隔、腹腔淋巴结明显缩小，直径最大2.1cm，G试验、GM试验逐渐下降至正常，胸部CT无明显变化。伏立康唑治疗6月后复查颈部、纵隔、腹腔淋巴结明显缩小，直径最大1.5cm，嗜酸性粒细胞比例波动于2～12%，G试验、GM试验持续阴性。之后停药，随访至今，患者无不适，复查颈部、纵隔、腹腔淋巴结可见小淋巴结，直径最大1cm左右，右肺上叶少许支气管扩张，较前无变化，嗜酸性粒细胞波动于2～8%，G试验、GM试验阴性。

二、讨论

曲霉菌属于丝状真菌，广泛分布于自然界，可存在于土壤、空气、植物等处，也可寄生于正常人的皮肤和上呼吸道，为条件致病菌。当机体免疫力降低时，病原菌可经皮肤黏膜损伤处或吸入呼吸道而致病，常见的感染部位是肺部。本例患儿查免疫球蛋白及T、B细胞亚群未见明显异常，无免疫力低下表现，曲霉菌感染经G、GM试验、病理证实，诊断明确，但以深部淋巴结肿大为主要表现，极为罕见。

利用Pubmed数据库检索，未见有关深部淋巴结曲霉菌感染的文献报道。曲霉菌病的诊断相当困难，需要医生高度警觉并结合临床、病原学及组织病理学确诊。诊断需要综合宿主因素(免疫力低下)、临床特征、G、GM试验，肺部CT，支气管肺泡灌洗培养、组织病理等，病理仍是确诊的金标准。真菌感染常需要多种检查辅助诊断。G试验检测的是真菌的细胞壁成分(1，3)-β-D-葡聚糖，人体的吞噬细胞吞噬真菌后，能持续释放(1，3)-β-D-葡聚糖，使血液及体液中含量增高。该试验的敏感度为69.9%，特异度为87.1%。GM试验检测的是半乳甘露聚糖，主要适用于侵袭性曲霉菌感染的早期诊断。菌丝生长时，半乳甘露聚糖从薄弱的菌丝顶端释放，是最早释放的抗原。GM试验敏感性和特异度分别为75%～100%、38%～98%，对烟曲霉的特异性稍差。GM释放量与菌量成正比，可以反映感染程度。肺部曲霉菌感染最为多见，CT表现为非特异性，典型的表现包括多发结节，结节周围常伴晕征，随着时间推移可出现空洞及新月征，有助于肺曲霉菌病的诊断。肺部感染时可用痰液、支气管肺泡灌洗液培养或经皮肺穿刺活检行组织病理学检查，病变部位的穿刺活检病理仍是确诊的重要手段。

本例患儿多次查免疫球蛋白不低，T、B淋巴细胞亚群正常，无免疫力低下证据。主要症状是发热、多部位淋巴结肿大，虽然肺部CT无典型的曲霉菌感染的晕征、空洞等表现，但因为肺部真菌感染的CT表现无特异性，不能除外肺部真菌感染。之后淋巴结穿刺病理多次可见菌丝，结合G试验、GM试验阳性，可确诊淋巴结曲霉菌感染。分析曲霉菌的来源，考虑曲霉菌可能经肺部侵入，经血行播散感染至颈部、纵隔、腹腔淋巴结。随着治疗后病情好转，G试验、GM试验逐渐下降至阴性，与病情有一定相关性，与文献报告一致。另一方面，曲霉菌可诱发嗜酸细胞增高［9］，在变应性支气管肺曲霉菌病患者，嗜酸性粒细胞增高，与机体的变态反应有关。本例患儿合并嗜酸性粒细胞、IgE明显增高，考虑与变态反应有关，抗真菌治疗有效后，嗜酸性粒细胞比例明显下降，与病情有一定相关性。

曲霉菌的治疗仍相当困难，首选的药物包括伏立康唑、伊曲康唑、两性霉素B等，在儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南(2009版)中建议抗真菌疗程为6周至12周，甚至更长，一般治疗至临床症候消失，影像学示病变基本吸收。儿童淋巴结曲霉菌感染未见报道，没有明确的治疗药物、剂量及治疗时间。本例患者开始经抗细菌及糖皮质激素，病情未缓解，考虑可能存在真菌感染，后经病理、G试验、GM试验确诊曲霉菌感染后采用抗真菌治疗后症状逐渐好转，提示伏立康唑、两性霉素B，抗曲霉菌有效，后因肾功能不全停用两性霉素B。但因为淋巴结缩小较慢，持续应用伏立康唑6月后淋巴结缩小至1cm以下，G、GM试验持续阴性后停药。伏立康唑治疗期间无严重并发症，提示儿童应用伏立康唑安全，对淋巴结曲霉菌感染有效。

总之，临床上当患者出现发热、腹痛、淋巴结肿大、嗜酸性粒细胞增高时，容易被误诊为结核病、淋巴瘤、风湿病、寄生虫病等，该患者经过多次G、GM试验、活检病理确诊淋巴结曲霉菌感染，提醒医生应警惕真菌感染的可能，尽早行G、GM试验检测，淋巴结穿刺或活检病理，值得在临床推广。

作者：刘丽辉 胡文青 施兵 向悦 张永清 单位：中国人民第三〇九医院血液科