创伤性脑水肿的治疗现状与进展
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【摘要】 我国每年死于创伤者可达数十万，其中约50%是死于致命性颅脑创伤。颅脑创伤具有高死亡率，即使通过治疗挽留患者生命，其术后生存质量并不理想，给家庭以及社会造成巨大负担，已经成为一个严重的公共卫生问题。颅脑创伤者均有不同程度脑水肿出现。创伤性脑水肿是颅脑遭受重创后的严重继发性的病理生理反应，过多水分在脑细胞内外间隙聚集，使脑体积增大，致使颅内高压加重，严重时患者出现脑疝或脑移位。颅脑创伤患者多死于脑水肿。因此，脑水肿疗效直接决定颅脑创伤患者的预后。本文从创伤性脑水肿的发病机制、分类、治疗等方面对创伤性脑水肿的治疗及现状进行综述，旨在为今后提高创伤性脑水肿疗效、改善颅脑创伤患者预后提供可参考的依据。
【关键词】 颅脑创伤； 创伤性脑水肿； 发病机制； 治疗
【Abstract】 Annually hundreds of thousands of people die of trauma every year in our country，about 50% of them die of fatal craniocerebral trauma.The mortality of craniocerebral trauma is high and postoperative quality of life is not ideal even the lives of patients are saved by treatment，which posing a severe burden to families and society.Craniocerebral trauma has been a serious public health problem.The patients with cerebral trauma show different degree of cerebral edema.Traumatic brain edema is secondary pathological physiological reaction when the cerebra suffers from serious brain damage.Excessive moisture assembles in the gap inside and outside of cerebral cells，which enlarging the brain volume，aggravating the intracranial pressure and even causing cerebral hernia or brain shift.Cerebral edema is a main death cause of the injured with craniocerebral trauma.Therefore，the efficacy on brain edema directly determines the prognosis of patients with craniocerebral trauma.The treatment and the present conditions of traumatic brain edema are summed in this paper from the pathogenesis，classification，treatment and other aspects，which aiming at providing the reference basis for improving the treatment efficacy of traumatic brain edema and the prognosis of patients with craniocerebral trauma.
【Key words】 Craniocerebral trauma； Traumatic brain edema； Pathogenesis； Treatment
First author’s address：The People’s Hospital of Laibin City，Laibin 546100，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.31.050
据统计，重型颅脑创伤的死亡率可达30%～50%，而在每次战争中，约13%～17%的身体创伤为颅脑创伤，仅次于四肢伤，颅脑创伤的致残率和死亡率均居各部位创伤之首。颅脑伤严重威胁人类的健康和生命[1]。随着我国医学的不断进步，临床救治能力得到极大提升，使颅脑伤致死率得以下降，然而作为一种颅脑创伤继发性严重病变，脑水肿仍然是导致颅脑伤患者死亡的关键因素[2]。我国经济及科学技术飞速发展，各种颅脑创伤明显增多，例如交通事故导致的颅脑伤、高空坠落导致的颅脑伤等。
1 创伤性脑水肿的发病机制和分类
创伤性脑水肿是由多个因素共同作用引起的，其发病机制：脑部供养不足、颅内静脉血压上升、血脑屏障被破坏等多种因素打破了脑组织内的水分平衡，水分运输功能失调，进而使脑细胞膜内外的水、电解质分布平衡状态被打破，大量水分蓄积于脑细胞内外，最终改变脑体积，增高颅内压[3]。有研究者从脑水肿发病部位、可能的发生机理和水肿液性质方面出发，在1967年提出：脑水肿可分为细胞毒性、血管源性及渗透压性的脑水肿，之后又提出脑脊液循环障碍导致的间质性脑水肿概念。
1.1 间质性脑细胞外水肿 当脑脊液吸收困难时，患者脑室内部压力明显上升，脑室被动扩大，脑室壁的室内管膜在压力下被撑裂，脑脊液从裂缝溢出脑室，流至脑室周围的白质内，进而导致脑细胞外水肿，这种脑水肿即为间质性脑细胞外水肿，亦被称作脑积水性脑水肿。严重脑外伤发生2～6周后多伴发此症状，水肿发生在脑室旁白质脑细胞外，未发生血脑屏障变化[4]。
1.2 渗透性脑细胞内水肿 发生脑外创伤时，下丘脑容易遭受间接或直接伤害，扰乱抗利尿激素（ADH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌平衡，垂体后叶过量释放抗利尿激素，引发水潴留，血液浓度降低，血容量增加，出现低血渗和低血钠，水向组织内流动，细胞内水分过多而肿胀[5]。这种脑水肿是由渗透压失衡所致，故将其命名为渗透压性脑水肿，这种脑水肿发生在脑灰白质神经细胞内，与血脑屏障无关。
1.3 细胞毒性脑细胞内水肿
1.3.1 氧自由基损害 脑创伤后，脑出血，血液供应不足，灌注量降低，进一步催化脂质自由基的病理性反应，引起自由基含量增加、酶活性含量降低、钙超载、氨基酸兴奋性增强，加剧对细胞的损害，对脑水肿形成和发展起主要作用[6]。自由基对生物膜的损伤可进一步诱发脑组织细胞毒性型水肿，自由基破坏了细胞脂质膜和脑微血管，对血脑屏障造成损伤，通透性增加，使脑组织发生血管源性水肿。自由基还可对脑血管平滑肌乃至周围结缔组织进行攻击性破坏，血管平滑肌松弛，血管弹性变弱甚至麻痹，血管变粗，微循环障碍更加严重，对脑水肿的形成和发展起促进作用[7]。
1.3.2 脑缺血后出现细胞能量代谢障碍 脑损伤后，Ca2+内环境平衡状态被打破，改变了正常的前列环素、血栓素比例，患者脑血管发生痉挛现象，其脑内压快速升高，脑组织供血不足，脑组织局部性缺血，脑细胞糖原含量减少，无法供应需要，致使组织中葡萄糖快速发生无氧酵解，ATP水平显著降低，乳酸量增高，乳酸作用于细胞内外，引起中毒，细胞结构发生降解，削弱了原有的细胞膜泵功能，甚至出现障碍，打破水分平衡，水分被动流向细胞内，引起细胞肿胀[8]。此外，ATP产量下降不利于氨基酸乙酰化，游离的氨基酸在脑细胞内异常聚集，促进前列腺素代谢，血管活性物质大量产生，脑血循环障碍、微血栓形成、脑血管出现收缩，缺氧状态加重，恶性循环形成。
1.3.3 一氧化氮（NO）损伤作用 人体内的NO广泛参与了病理及生理作用，例如对血小板的抑制、细胞毒性、舒张血管等，NO也参与介导谷氨酸神经传递和神经内分泌活动。低水平NO可对神经元活动进行调节和保护，而NO水平过高反而对神经元造成损伤。NO与创伤性脑水肿的关系可能是NO对谷氨酸兴奋毒性有介导作用[9]。左旋硝基精氨酸甲酯等NO合成酶阻断剂和亚低温均能对NO合成酶的表达有抑制作用，从而降低NO水平，保护创伤性脑水肿。
1.3.4 内皮素 内皮素产生于血管内皮细胞，可促使血管收缩。大量研究证实，血浆内皮素处于高峰水平时，脑卒中同时可发生缺血区半暗带、脑供血不足、脑细胞水肿、蛛网膜下腔出血，并引发脑血管痉挛[10]。血浆内皮素水平异常参与了急性脑卒中形成。
1.3.5 水通道蛋白-4 目前发现水通道蛋白-4（AQP4）在室管膜细胞、渗透压感受区器官、血管周围间质细胞、蛛网膜下腔等处广泛存在[11-12]。一些学者根据研究结果猜测AQP4与卒中疾病的生成密切相关，脑内的AQP4可能对细胞外液体积和脑脊液外流有一定调节作用。当AQP4调控紊乱、表达异常时，垂体后叶分泌加压素异常，最终引起多种疾病（如尿崩症）。有研究将急性水中毒的脑水肿大鼠作为实验模型，结果发现AQP4基因敲除的大鼠的生存质量较野生鼠的更高[13]。缺血性脑水肿实验中，AQP4基因敲除大鼠神经病理症状明显较正常组轻，缺血时长达24 h后对其大脑半球的肿胀率进行测定，发现肿胀率约下降35%。有研究者认为发生脑挫伤后，AQP4表达在8 h内明显下降，是细胞毒性脑水肿发生首要原因[14]。该研究者同时指出，早期缺血患者的AQP4水平快速下降，在72 h后，其水平与水肿程度均上升，但基因敲除大鼠中的脑水肿程度却明显缓解。上述研究表明AQP4能调节脑组织水代谢，并表明对AQP4进行抑制可能是新的脑水肿缓解方法。AQP4不仅在脑组织内广泛分布，他同时在脊髓毛细血管内皮细胞和脊髓灰质的胶质细胞也广泛存在，缺乏AQP4的大鼠在急性缺血和低血钠损伤时，其脊髓水肿显著缓解。脑组织内不仅存在AQP4，同时有少量的AQP1存在，它主要分布于脉络丛上皮，并在脊髓后角浅层传入神经纤维中有表达。
1.3.6 钙离子超载 已有大量研究证实血脑屏障通透性提升，有利于钙离子穿透，细胞膜钙通道的开放加快钙离子流动，钙离子过多与创伤性脑水肿发生机制有密切关系，促进脑水肿加重。发生脑损伤后，脑细胞处于缺氧、缺血状态，细胞能量代谢发生障碍，线粒体ATP量的缺乏，Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性下降，Na+-K+-ATP酶的活性下降，共同导致钙泵和钠泵机制的紊乱，导致脑细胞内的Ca2+超载，最终通过多种途径致使脑水肿程度加重[15]。
1.3.7 兴奋性氨基酸的毒性和乳酸性中毒 脑创伤后，脑部血流减少，血流中氧含量降低，大脑缺氧，打破了原本正常的葡萄糖氧代谢，葡萄糖在无氧环境下进行酵解，乳酸根被释放，大脑发生酸性中毒，钠离子不断进入脑细胞。中枢神经系统正常活性需要依靠一定兴奋氨基酸水平维持，脑损伤后，脑细胞不断破裂、坏死，细胞不断释放大量谷氨酸等兴奋性氨基酸，在细胞外间隙处达到高浓度，一方面对Na+进入细胞、K+丢失及Na+/K+交换有促进作用，一方面可激活与N-甲基-D-天冬门氨酸受体连接的Ca2+通道，引导Ca2+通过通道内流，最终使脑细胞发生水肿[16]。
总之，创伤性脑水肿形成过程中可同时存在上述类型，这些类型可以相互演变。有研究者将多频率电阻抗使用在创伤性脑水肿研究中，反应了脑水肿的发病及加重过程，创伤早期，电阻抗变化提示此时属于血管性脑水肿，创伤发生6 h后，电阻抗变化提示此时已经发展为细胞毒性脑水肿。血管痉挛、血液含氧量减少、低灌注等可使磷脂酶上升（病理性）。血脑屏障是作为脑功能正常的保护屏障，它的改变很可能是引起创伤性脑水肿发生、发展的最早因素，同时也是最重要的因素。在血脑屏障受损（多在创伤后的24 h以后）的基础上，PLA2升高可进一步加重脑组织缺氧缺血、细胞毒性作用、炎性反应和微循环障碍，加重脑水肿程度[17]。脑水肿又可使血脑屏障更通透，二者相互作用，形成恶性循环。脑水肿、血脑屏障通透性、PLA2三者间为正相关关系，有研究者表明脑损伤发生后，三者相互增强病理性改变。
2 创伤性脑水肿的治疗
2.1 脱水剂 在脑水肿及颅内压增高患者治疗中，需要使用脱水剂降低颅内压。以往常用的降颅内压方法是采用50%的葡萄糖，葡萄糖可渗入到脑脊液，提升渗透压，从而使脑脊液压力升高。目前常使用的脱水剂包括甘露醇和速尿。速尿为非渗透性的利尿剂，经过细胞膜离子的传递作用，对肾脏起作用，并可对脉络丛进行抑制，阻止脑脊液大量分泌。常使用20%的甘露醇进行降颅内压，甘露醇分子量大，血脑屏障能对其进行阻挡，使其不会对机体进行损伤，在经脑脊液向体外排出的过程中，在渗透压作用下有一定利尿作用，但前提是血脑屏障未受到破坏，甘露醇仅能减少脑屏障完好脑组织的水分，当其溢出血管外并流入脑水肿区时不但不起脱水作用，反而起反作用，加重脑水肿[18]。通过血容量的扩充，甘露醇可以有效降低血液黏度，改善脑血液循环、脑血流量、脑血管痉挛，使脑细胞代谢恢复正常，并抵抗自由基。在使用大量的脱水剂时应该酌情给予适量胶体液，比如人体白蛋白、血浆，以维持患者有效血压循环和血容量。
2.2 限制入水量及补盐 在入水量限制方面，尿量与不知觉失水量之和大于入水量，一般应控制在1500～2000 mL，使患者脑组织处于轻微脱水状态。一般情况下暂不进行补盐，而是给予10%的GS液，患者有低血钠出现时更不可随便补盐，应当根据患者尿钠值考虑是否进行补盐，若其尿钠值较高则提示其机体无缺盐现象，而是体内钠的再分布或血液稀释的结果，因此不能盲目补盐。当患者出现低血钠并同时有低尿钠（不足20 mmol/d）时，则说明其机体已经处于钠负平衡状态，可进行适当的盐补充[19]。一般将10%的GS液加入到250 mL的生理盐水中，行静滴，1次/d，并检测其尿钠量，根据尿钠量的高低决定补充钠的量[20]。
2.3 钙离子拮抗剂 尼莫地平为钙离子拮抗剂，可阻止钙离子通过血脑屏障进入细胞，可有效缓解脑血管痉挛，并有轻度的心血管系统降压作用。例如MK-801等NMDA受体拮抗剂也可缓解脑创伤后的脑水肿，并保护神经细胞。
2.4 激素 激素可保护细胞膜和细胞膜离子通道，促进钙离子外流，自由基对抗效果良好，可纠正紊乱的脑细胞代谢，增加血脑屏障通透性，消除脑水肿。糖皮质激素是通过低亲和力糖皮质激素受体的介导发挥治疗作用，使用时应保证有效血药浓度。
2.5 自由基清除剂 辅酶Q、氯丙嗪、维生素C、甘露醇等，均能一定程度上清除自由基。摄入大量维生对创伤性脑水肿有一定治疗效果。外源性超氧化物歧化酶对氧自由基有一定清除效果，有继发性脑水肿预防及治疗效果，但半衰期不长，血脑屏障对其有阻碍作用，疗效受到限制。有研究者使用脂质体包埋的10 000 u/mL超氧化物歧化酶进行静脉注射，脑内SOD水平显著增加并维持2 h以上，其增加程度近似于血脑屏障通透性削减程度[21]。这是因为半衰期的延长提高了其穿过血脑屏障的能力，提高了其在脑内的浓度，尽早清除自由基可有效减轻继发性脑损伤[22]。
2.6 高压氧 高压氧可促进有氧代谢，降低患者血浆内皮素水平，抑制自由基产生，对多脂质过氧化反应有抑制作用，可有效缓解脑水肿，降低死亡率[23]。
2.7 脑代谢功能活化剂 脑损伤后脑水肿时期能量短缺，及时补充COA、ATP、维生素B6、细胞色素C等在脑代谢中起重要作用的物质可活化脑代谢功能，保护脑细胞[24]。
2.8 亚低温 亚低温可有效治疗创伤性脑水肿，其作用机制仍在研究中，可能是通过降低氧耗量，抑制内源性损害因子释放和生成，保护血脑屏障，保护神经元，阻止钙离子流失起到治疗作用[25]。
2.9 成纤维细胞生长因子（FGF） FGF为多功能肽生长因子，对成纤维细胞的增殖有刺激作用。它能有效减少创伤性脑水肿患者脑组织中水的含量，保护神经细胞。可抑制兴奋性氨基酸释放，降低细胞毒性伤害；有L-型钙离子通道稳定作用，阻止钙内流并缓解钙超载；刺激神经生长因子分泌及表达，有极强神经营养作用。
3 小结
目前已经基本明白创伤性脑水肿的发病机制，在创伤性脑水肿治疗上取得较大进步。随着研究的不断深入，医学科学的不断发展，将更加确切的掌握创伤性脑水肿的发病机制，并研制出疗效更好的药物，改善患者预后，降低死亡率，使该病不再是严重威胁人类生命的疾病。
参考文献
[1]朱灵芝.脑卒中后癫痫112例临床分析[J].中国医学创新，2011，8（22）：169-170.
[2]李琛，李国辉.急性脑梗死患者血清高敏C反应蛋白水平与脑水肿严重程度的相关性[J].广东医学，2013，34（1）：68-69.
[3]郭宏伟，黄磊，刘雪芳，等.托拉塞米与呋塞米对急性脑出血患者脑水肿影响的对比研究[J].中华老年心脑血管病杂志，2012，14（8）：838-841.
[4] Rauen K，Trabold R，Brem C，et al.Arginine vasopressin V1a receptor-deficient mice have reduced brain edema and secondary brain damage following traumatic brain injury[J].Journal of Neurotrauma，2013，30（16）：1442-1448.
[5]曾裔文.低渗性脑水肿5例临床研究[J].中国医学创新，2012，15（30）：127-128.
[6]梁跃雄.丹参川芎嗪对高血压性脑出血血肿吸收及神经功能的影响[J].中国医学创新，2012，9（11）：32-33.
[7] Ding Z Y，Zhang J M，Xu J Y，et al.Propofol administration modulates AQP-4 expression and brain edema after traumatic brain injury[J].Cell Biochemistry and Biophysics，2014，67（2）：615-622
[8]崔恩东，张宗杰.严重颅脑外伤术中急性脑膨出29例临床分析[J].中国医学创新，2011，8（34）：146-147.
[9]于剑奇，陈勤，陈逸青，等.阿魏酸对颅脑损伤小鼠脑组织的保护作用[J].中国医院药学杂志，2014，34（8）：612-616.
[10] Bouzat P，Millet A，Boue Y，et al.Changes in brain tissue oxygenation after treatment of diffuse traumatic brain injury by erythropoietin[J].Critical Care Medicine，2013，41（5）：1316-1324.
[11]陈通，孙善全.水通道蛋白-4在大鼠创伤性脑水肿中的表达及其意义[J].重庆医学，2012，41（13）：1249-1251，封2.
[12]孙国柱，赵宗茂，杨雷芳，等.实验性大鼠液压冲击脑损伤神经功能评分与脑水肿、水通道蛋白4表达的关系[J].中华行为医学与脑科学杂志，2012，21（5）：392-394.
[13]谭殿辉，赖润龙，喻小萍，等.大鼠去骨瓣减压术后水孔蛋白-4表达变化的实验研究[J].中国医学创新，2013，16（28）：22-25.
[14]欧阳锡华，贾军，刘政委，等.脑外伤患者AQP4的表达及其与临床预后的关系[J].四川医学，2012，33（4）：676-678.
[15]史楠，余波，许玉芳，等.高压氧治疗对老年脑出血患者脑水肿及血浆脑钠肽、脑脊液乳酸浓度的影响[J].中国老年学杂志，2014，17（14）：3867-3869.
[16]黄德，谢向前，蒙泽明，等.高渗盐水治疗急性期大面积脑梗死的临床观察[J].中国医学创新，2014，24（17）：8-11.
[17] Maghool F，Khaksari M，SiahposhtKhachki A，et al.Differences in brain edema and intracranial pressure following traumatic brain injury across the estrous cycle：involvement of female sex steroid hormones[J].Brain Research，2013，1497：61-72.
[18]李炳森，关健雄.持续有创动态颅内压监测在颅脑损伤术后的应用[J].中国医学创新，2014，29（10）：143-144.
[19] Luo C L，Li Q Q，Chen X P，et al.Lipoxin A4 attenuates brain damage and down regulates the production of pro-inflammatory cytokines and phosphorylated mitogen-activated protein kinases in a mouse model of traumatic brain injury[J].Brain Research，2013，1502（1）：1-10.
[20]周伟.高渗盐水治疗重型颅脑创伤合并休克患者的临床应用价值[J].中国医学创新，2014，9（1）：17-18.
[21] TalleyWatts L，Sprague S，Zheng W，et al.Purinergic 2Y1 receptor stimulation decreases cerebral edema and reactive gliosis in a traumatic brain injury model[J].Journal of Neurotrauma，2013，30（1）：55-66.
[22]夏磊，陈泉，程冠亮，等.人参总皂苷对大鼠创伤性脑水肿的影响[J].中国中西医结合杂志，2012，32（12）：1671-1674.
[23]姚宏伟，周海云，陈轩，等.早期高压氧治疗对微创血肿清除后脑出血患者脑水肿及神经功能的影响[J].中华物理医学与康复杂志，2013，35（1）：48-50.
[24]金毅，高亮，胡锦，等.颅内压监测阶梯治疗方案治疗继发严重外伤性脑水肿[J].中华神经外科杂志，2012，28（2）：132-136.
[25]程华.重度颅脑损伤应用亚低温疗法的临床研究[J].中国医学创新，2013，14（36）：94-96.
（收稿日期：2015-02-11） （本文编辑：王利）