干眼病理研究现状

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一、干眼症概述

干眼（dry eye）是指任何原因引起的泪液质或量及动力学的异常，导致泪膜不稳定和（或）眼表面的异常，并伴有眼部不适症状的一类疾病。在目前的眼科文献中，角结膜干燥症（keratoconj-unctivitisesicca,KCS）也被用来表示干眼，它是从眼表上皮病理改变的角度描述干眼的名词。为了统一，1996年美国国立眼科研究所干眼研究组将dry eye 与KCS 作为同一概念，均称为干眼[1]。干眼症是由于泪液缺乏或过度蒸发导致泪膜异常，造成眼表损害而产生的不适症状[2]。现在已成为最常见的眼科疾病之一[3,4]。1995年，日本眼科中心一项2127例人群调查发现17%的人患有干眼症，经常使用接触镜和显示屏的人患有干眼症的可能性更大[5]，1997年美国65-84岁人群中，14.6%（约430万）人患有干眼[3]。我国至今尚无干眼流行病学的统计资料，但根据我国的生活环境和卫生状况，发病率可能更高。干眼的主要症状包括眼部的干涩、异物感或磨砂样感、痒感、烧灼感、畏光、眼红、视物模糊、视力波动、易视疲劳，难以名状的不适，不能耐受有烟尘的环境。目前国际上较为常用的干眼诊断及分类是1995年美国国立眼科研究所制定的标准[6]，建议将干眼分为泪液不足型干眼（tear de-ficient dry eye,TDDE）及蒸发过强型干眼（eva-porative dry eye）,其中前者又分为Sjogren综合征相关泪液缺乏性干眼（sjogren syndrome teardeficiency,SSTD）及非SS 的泪液缺乏性干眼症（non-sjogren’s syndrome tear deficiency,NSTD）。临床上还有一种应用较为广泛的分类方法，将干眼症分为水液性泪液不足（aquerous tear deficiency,ATD）和脂质性泪液不足（lipid tear deficiency,LTD）。干眼症的发病机制十分复杂，眼表（角膜、结膜、副泪腺、睑板腺）、主泪腺及它们之间的神经连接由于其密切的解剖和功能联系构成一个整体功能单位，其中任何一个环节出现问题都可导致泪液完整性和功能的破坏[7]。近年来研究表明基于免疫的炎症反应是各种类型干眼症发病的共同机制，泪腺及眼表面的炎症可导致泪腺及眼表上皮细胞损伤及凋亡、泪液中水样液及粘液的分泌减少，而性激素水平的异常可能是导致此炎症反应发生的重要因素。而目前对性激素在干眼发病机制发面的作用也成为国内外研究的热点。本文即对性激素在干眼症发生机制方面的研究作一综述。

二、性激素概述

性激素顾名思义即是由性腺分泌的激素。其产生和分泌随着年龄的增长也发生着相应的变化。性激素除了和有关外，还在人体的生长、发育、成熟和衰老过程中起着极为重要的作用。性激素主要包括雄激素、雌激素、孕激素等。卵巢、和肾上腺皮质都能合成这些激素。生理情况下雌、孕激素主要来自卵巢,而雄激素约有50%来自肾上腺和周围组织内前体的转化。随年龄增长,自25岁开始,肾上腺来源的雄激素即呈线性下降,而在绝经后早期,卵巢间质产生的活性高的雄激素——睾酮反而增多。因此卵巢功能的衰退主要影响雌、孕激素的产生,年龄增长的因素主要影响雄激素。雄激素是一类含有19个碳原子的甾体激素，是所有雄性激素的总称。在男性，雄激素主要来源于的间质细胞，少量来源于肾上腺皮质的网状带。天然的雄激素包括睾酮（testosterone），双氢睾酮（dihydrotestosterone,DHT），雄烯二酮（an-drostenedione）和脱氢表雄酮（dchydroepia-ndrosterone,DHA）。其中以睾酮和双氢睾酮活性最高。女性体内也有少量雄激素，来源于肾上腺皮质网状带和卵巢。雌激素分为三种：雌二醇（E2），雌酮（Eo），雌三醇（E3）。活性最强的是E2，E2氧化而成Eo。二者在卵泡液中浓度最高。E3是由E2水合而成，存在于血中，它是雌激素在周围的代谢产物，活性最弱。性激素的作用可能通过性激素受体介导。根据公认的Jenson模式,性激素弥散入细胞后, 先与靶细胞浆中的特异受体结合, 形成激素受体复合物, 具有新的分子构型, 能够进入细胞核内, 与核内物质反应, 主要结合在染色质上, 影响 DNA 转录, 激活基因, 从而合成新的 mRNA, 形成新的蛋白质或酶, 进而影响细胞的生理功能。80年代初有人应用制备纯化受体的单克隆抗体和体外细胞培养技术进行实验, 从所得的结果认为受体仅存在于细胞核中, 并非存在于胞浆中,从而提出了激素作用原理的一步学说。生理剂量的性激素并不引起受体在细胞内的分布和数量改变,而当性激素调节失衡时, 性激素与受体结合, 则可导致受体的结构性变化, 进而使 DNA 结合区暴露,复合物与 DNA“接纳体”结合, 从而激活 DNA 转录, 经 mRNA 与 tRNA 作用, 引起生物学效应。

三、干眼症与性激素

近年来多项调查结果均显示随着年龄的增加干眼的发病率呈明显的上升趋势，其中女性更明显[8,9]。人类进入更年期（男性约50岁，女性约40岁）后，体内的性激素水平，如雌激素、雄激素、孕激素、催乳素等均呈明显的下降趋势。这与临床统计的干眼症的发病年龄呈明显的正相关[10]。1998年，Mathers首先发现了在绝经期的妇女，随着性激素水平的下降，泪液的产生也随之降低[11]。临床调查[12]还发现绝经后的妇女接受激素替代疗法（hormone replancementtherapy,HRT）者干眼症的发病率明显低于未接受HRT的绝经妇女。虽然激素对泪液分泌的调节机制仍然不是非常清楚，但性激素，尤其是雄激素在促进泪液分泌方面起着重要的作用。Wickham 等已证实在人、兔及鼠的泪腺、睑板腺、角膜等眼表组织中，广泛存在着雄激素、雌激素、孕激素和催乳素的受体[13]。

1.雄激素的作用机制：研究证实雄激素受体广泛存在于人的泪腺、睑板腺、角膜、球结膜、穹隆部结膜、晶状体上皮细胞及视网膜色素上皮细胞中[14]。

(1)雄激素对泪腺的影响：干眼的动物模型也已经帮助我们证实了雄激素在促进泪液分泌功能方面的作用。施行双侧卵巢切除术后的兔子会出现泪腺功能的退化[15]。这种退化是通过泪腺腺泡细胞与间质细胞的凋亡机制而导致腺体的萎缩和功能障碍。令人惊讶的是，这种改变可以通过接受雄激素治疗而得到改善。DHT 可以有效的阻止泪腺的退化和炎性改变，并增加泪腺的代谢活性和泪液分泌[16]。这也许可以解释雄激素通过刺激转化生长因子β( T G F - β) 的合成而起到主要的免疫抑制作用。TGF-β是一种重要的免疫调节和抗炎细胞因子，它可以通过减少白细胞介素1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)在泪腺中的含量而起作用[17]。雄激素还可以对泪腺组织的形态、生理生化及免疫功能产生影响，雄激素水平升高可以增加泪腺的重量[18]，提高 Na-K-ATP 酶的活性，提高泪腺的分泌功能[19]，增强泪腺的免疫耐受性[20]。正常在对Sjogren综合征模型鼠进行雄激素治疗时发现，雄激素水平的升高可直接增加体外泪腺腺泡细胞分泌小片的合成，并可使泪液中IgA的总量和蛋白含量显著增加[21]。雄激素可以抑制兔泪腺腺泡细胞中 IL-1 介导的氧化亚氮（NO）的产生，减轻眼部的炎症反应，减少干眼症状的发生[22]。接受抗雄激素药物治疗的患者与同年龄段的人群相比，泪液中碎屑明显增加、泪河高度异常、睑缘内侧不规则、结膜充血、睑板腺开口变形，眼表活体染色的程度加重，BUT 缩短，对光的敏感性增加，视物模糊的程度加重[14]。雄激素缺乏还可以促进Sjogren综合征的进展，加重泪腺的炎症反映，使干眼症状加重[23]。雄激素完全不敏感综合征（complete androgen insensitivitysyndrome，CAIS)的患者伴随睑板腺的改变，干眼症状和体症的发生率均明显升高。问卷调查显示患有这种综合征的人群干眼症状的发生率要高于正常对照组两倍以上[24]。但也有研究发现，单纯的雄激素缺乏不会导致泪腺的炎症反应及类似于 Sjogren综合征的泪腺组织的病理改变，或无自身免疫性疾病的动物和人类的水样液缺乏[23]。通过对鼠、兔及荷兰猪的一系列动物实验证明，卵巢切除术、切除术及雄激素受体突变均不会引起泪腺的炎症、变性和凋亡[25]。最终，利用动物实验研究结果的有效性来证实人类眼部状态的作用机制是不完全可靠的。一项研究已证明雄激素对泪腺的作用机制在不同物种间是不同的[18]。这项研究表明雄激素虽然均可以对小鼠、大鼠、荷兰猪及兔的体重、形态及腺体的分泌功能产生影响，但效果是不同的。这种改变依赖于物种的差异及内分泌状态的不同。

(2)雄激素对睑板腺的影响：雄激素的另一个重要作用是可以调节睑板腺的功能和泪液中脂质的分泌[25]。目前的研究多认为睑板腺的功能主要受雄激素水平的影响。Rocha等在对人眼组织中雄激素受体的免疫组化定位研究时发现睑板腺为雄激素的靶器官，雄激素受体存在于睑板腺腺泡上皮细胞核中[26]。雄激素水平降低可以导致睑板腺的功能障碍，使睑板腺脂质的分泌量减少，泪液蒸发增强，泪膜破裂时间缩短[27]。因此，它在保持泪膜的稳定性，减少泪液的蒸发方面起着重要的作用。一项最近的动物实验也证实，睾酮可以控制鼠睑板腺中1590种基因的表达，这些基因大多数都参与睑板腺的脂质代谢途径[28]。雄兔去势后，雄激素的缺乏可导致睑板腺脂质分泌的异常，如长链脂肪酸的缺失[18]。同种动物模型，局部或系统的应用19-去甲睾酮治疗2周后，泪膜的脂质层趋于恢复正常[29]。Krenzer等在动物实验中发现，引起泪膜不稳定的原因可能是由于雄激素水平降低，睑板腺分泌的脂质层中蜡酯、胆固醇酯、甘油二酯及甘油三酯的含量相对下降，而胆固醇含量相对升高[14]。而胆固醇含量的增高是引起泪膜不稳定的主要原因[30]。干眼症患者局部应用雄激素治疗可以刺激睑板腺脂质的分泌，恢复异常的泪膜脂质层，改善睑板腺的功能，减轻干眼症患者的症状和体征[17，23，31]。Sullian认为雄激素水平降低可能是人发生蒸发过强型干眼症最主要的原因[32]。接受抗雄激素药物治疗的患者和患有 C A I S 的患者一样，会出现睑板腺功能障碍（meibomian gland dysfunction,MGD）的症状，表现为BUT明显缩短和干眼症状的发生。除此之外，年龄增长导致的雄激素水平进行性下降也与睑板腺的萎缩、泪膜脂质层剖面结构的异常相关联[25]。

(3)雄激素对角、结膜上皮的影响：研究发现人角膜、结膜上均存在雄激素受体，雄激素水平的降低可通过其上的受体而加重干眼症患者角膜和结膜的损害[26]。

2.雌激素的作用机制：很早以前就有人证明绝经妇女泪液分泌减少是由于雌激素缺乏所致。但到目前为止，雌激素与泪膜相互作用的本质及程度现在仍不是非常清楚，并存在争议。在女性，DES已经被证实与绝经期或哺乳期的低雌激素水平、妊娠期或口服避孕药导致的高雌二醇水平、及接受HRT 相关[33,34,35,36]。这个情况也许可以解释为在这两种环境下都可导致雄激素生物利用度的降低[32]。因为在女性，雌激素水平的降低常与雄激素利用度的降低相关联。因为这两种激素是由同一内分泌腺—卵巢产生的。雌激素水平的增高受下丘脑-垂体轴的负反馈调节，结果，增高的雌二醇水平导致雄激素分泌的减少。在这个负反馈调节中，雌激素引起下丘脑-垂体轴分泌卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH），抑制卵巢激素的产生。而且，高水平的雌激素促进肝脏分泌性激素结合球蛋白（SHBG），结合雌激素和雄激素，降低它们的生物利用度。Wickham 等已检测到在泪腺及睑板腺中存在雌激素受体[13]。这就意味着雌激素可以对它们的功能直接产生影响。Sutuzi等发现，雌激素水平的降低可以加重眼表的炎症反应，从而导致干眼症的发生[37]。在女性，泪液中过氧化酶的活性在绝经期后明显下降，此后保持不变。相反，男性泪液中过氧化酶的活性呈逐渐下降，只有到80岁才出现明显的降低，这种在衰老过程中随性别的不同而出现的不同变化可能要归因于体内雌激素水平的不同[38]。有研究发现，应用酯化的雌激素和甲基睾酮可以有效的治疗各种原因导致的干眼症[39]。有研究表明雌激素在一定程度上也能影响泪腺的功能，但机制尚不十分清楚[19]。Auw-Haedrich发现，随着年龄增长雌激素受体在睑板腺细胞中的表达增加，这种增加与性别无关，而且雌激素受体的存在与干眼主观症状、BUT、Schirmer-Ⅰ、Ⅱ的结果无明显关系[40]。近来也有研究表明，绝经后的妇女接受HRT者干眼的发病率要高于非HRT 者[41]。这项临床试验结果显示，接受含有雌激素的眼液点眼，并不能提高BUT和Schirmer 试验的结果。相反，雌激素可能会导致泪腺的退行性变，使其代谢功能降低，泪液分泌量减少[34]。Suzuki[38]等也发现在人类角膜上皮细胞中17 β - 雌激素对促炎细胞因子和基质金属蛋白酶(MMPs)起正向调节作用，应用雌激素药物可以明显增加 IL-1 α、IL-6、IL-8 及 MMP-2、7 、9 的mRNAs 水平。而且这种效果在应用雌激素治疗的 6和/或24小时后就可以观察到。因此关于雌激素与干眼症发病方面的详细机制需要我们更深入的研究。

3.下丘脑-垂体轴及其他激素的作用机制：完整的下丘脑-垂体轴对维持泪腺的正常功能起到非常重要的作用[16]。性腺产生的雄激素受 LH 和 FSH的调节，肾上腺皮质产生的雄激素受促肾上腺皮质激素(ACTH)的调节。有人研究发现，在泪腺的腺泡细胞中存在催乳素受体[42]，催乳素可与主泪腺直接作用，它可以增加 Na-K-ATP 酶的活性，并可能对胆碱能受体的密度产生重要作用[16]。也有人认为催乳素对主泪腺分泌功能的影响较小，而对副泪腺嘌呤的分泌非常重要[43]。促黑色素细胞激素-α（α -MSH）、ACTH 可能与泪腺腺泡细胞中的蛋白质合成有关[44]。其它的一些激素，如促黄体生成素、卵泡刺激素、促甲状腺激素、孕激素也对泪腺的功能起着一定的作用[34,18]。

四、小结

对干眼症发病机制的研究,性激素与干眼症的关系是目前探讨的重点。是否各种类型干眼症的发生、发展都与性激素水平的异常有关，以及各种性激素在干眼症的发生、发展过程中的作用都需要我们进一步的研究。