脾胃湿热证研究

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【摘要】 对脾胃湿热证的中医文献、诊断标准、发生机理及动物模型复制的研究进行系统回顾，初步提出慢性浅表性胃炎脾胃湿热证的辨证诊断标准和脾胃湿热证内外合邪、脾失健运、水湿内停、湿聚化热的病机特点；临床上脾胃湿热证往往呈亢进的病理反应，有感染、炎症的基础，也有胃肠动力障碍、胃黏膜攻击和防御因子高水平异常表达及胃肠微生态明显改变的病理状况，与脾气虚证之间存在着明显差异。在此基础上，进一步提出了以胃黏膜幽门螺杆菌（hp）感染、细胞核因子κb（nf?κb）活化、热休克蛋白（hsp70）表达以及嗜酸乳酸杆菌（la）的生物拮抗为切入点，从炎症反应网络调节通路和胃内微生态改变多角度、多层次、多靶点探讨hp相关胃病脾胃湿热证形成病理基础的可行性。 【关键词】 脾胃湿热证/诊断；脾胃湿热证／中医病机；证候；疾病模型，动物

脾胃湿热证乃脾胃实证中的常见证型，是以脾胃功能失调为主要病机的一类湿热病证，尤以南方地区最为多见。近30多年来，有关脾本质的研究多从脾虚证入手，而脾胃实证的研究却嫌不足，这在一定程度上制约了脾本质研究的深入。脾胃虚实证候是脾本质的两个方面，只有对虚实证候都进行研究才可能反映脾本质特征的全貌。临床单纯的脾虚证并不多见，而以虚实夹杂及脾胃实证较为常见；且脾胃实证临床治疗效果也较脾虚证为佳。因此，在重视脾虚证研究的同时，也应加强脾胃实证的研究。从20世纪90年代中后期开始，本课题组对脾胃湿热证进行了一系列探讨，取得了一定进展，现总结如下。

1中医文献研究历代关于脾胃湿热证研究大致经历了秦汉萌芽、金元奠基、明清形成及建国后发展4个阶段。秦汉时期，有关医籍虽未直接对脾胃湿热证进行描述，但《内经》中关于“湿盛则濡泻”、“诸湿肿满，皆属于脾”及“脾苦湿，急食苦以燥之”等学术思想的出现却开了后世脾胃湿热证理论形成的先河。金元时期，医学流派蜂起，各家学说争鸣。刘完素《宣明方论》中的“湿为土气，火热能生土湿；湿病本不自生，因于火热怫郁，水液不能宣行，停滞而生水湿，故湿者多自热生”及“辛苦寒药，能除湿热怫郁痞膈”，已明确提出湿热的概念和“积湿生热”、“湿自热生”的论点，并初步阐述了湿与热相互转化的病机以及用苦寒药物治疗的观点。李东垣则十分重视后天脾胃，指出“内伤脾胃，百病由生”，认为脾胃湿热证“皆由饮食、劳倦损伤脾胃，乘天暑而病作”。朱丹溪《格致余论》中的“东南地土卑弱，湿热相火为病最多”，“六气之中，湿热为病十居八九”则首次提出湿热相合为病，并认识到湿热发病不仅具有地域气候特点，而且与饮食习惯密切相关，一定程度上发展了《内经》湿热病因学说。以上论述提示，金元时期的医家已经对脾胃与湿热的关系有了更为充分的认识，并根据湿热病证的特殊症状和发病季节，结合患者体质的异同与饮食特点，进一步探求了湿热病证的辨治规律，从而为脾胃湿热证理论形成奠定了坚实基础。明清时期，著名医家叶天士《温热论》中的“粤地潮湿，长夏涉水，外受之湿下起”、“酒客里湿素盛”、“酒肉之湿助热”及“外邪入里，里湿为合，在阳旺之躯，胃湿恒多；阴盛之体，脾湿亦不少，然其化热则一”等在论及湿热的病因病机时，既强调外湿与地域、季节、气候、居住环境相关，也重视内湿在湿热证形成中的作用；认为湿热乃内外湿邪相合而成；同时初步指出,湿热侵犯人体的病变中心在脾胃；辨证尤重舌诊；治疗主张分解湿热，以祛湿为先，并重视气机的调畅。而薛生白在《湿热病篇》中则较系统地论述了湿热病证，其“湿乃阳明太阴同病”、“湿热病属阳明太阴者居多”进一步明确指出了湿热的病变中心在脾胃。“湿热之邪，从表伤者十之一二，从口鼻入者十之八九；阳明为水谷之海，太阴为湿土之脏，故多阳明太阴受病”，强调湿热病是脾胃先伤，复感湿热之邪而成。“湿热两分，其病轻而缓；湿热两合，其病重而速”则指出辨证时应以“湿”与“热”的偏重分合为准绳；治疗时，须辨太阴湿盛或阳明胃热为主；具体以分解湿热、不使相合为原则。吴鞠通的《温病条辨》广泛汲取历代医家有关湿热病证论述之精华，创立了三焦辨证，并制定了三焦分证之治疗大法，如治疗湿重于热和湿热并重之名方三仁汤、黄芩滑石汤即出自吴氏之手。总之，明清医家总结前人的经验，从病因病机及辨治方面对湿热病证进行了系统阐述，突出了脾胃在湿热病中的中心地位，从而促进了脾胃湿热证理论的形成。建国以后，尤其是近10余年来，有关脾胃湿热证的研究得到了政府和研究者的重视。在脾胃湿热证诊断标准制定、治疗药物筛选、动物模型复制以及从病证结合入手对脾胃湿热证本质的研究方面均取得一定成绩。多数学者较一致地认为，与脾气虚证相比，脾胃湿热证往往呈现亢进状态的病理反应，既有感染、炎症的基础，又有神经、内分泌、免疫、胃肠运动及相关基因的病理改变。广州中医药大学学报2008年第25卷第1期劳绍贤，等.脾胃湿热证研究概要

2诊断标准探索目前对脾胃湿热证的诊断主要是根据国家药品监督管理局《中药新药临床研究指导原则》的标准进行［1］，由于该标准涉及的病种相对较多，影响因素复杂，因而缺乏一定的特异性和针对性。基于此种状况，我们通过文献调研、专家论证及统计分析，建立了脾胃湿热证调查表，其中包括舌苔、脘腹、食欲、大便等症状和体征22个；然后，按病、证、症结合研究思路，以慢性胃炎为切入点，制定了相关的临床调查问卷表。通过对146例（脾胃湿热证81例，非脾胃湿热证65例）病例进行流行病学调查，结果表明脾胃湿热证中，舌苔黄腻、胃脘痞满或胀或痛、大便溏、纳呆的出现频率依次为100?0%、92?6%、86?4%和63?0%，占主要地位；而口苦而粘、胸闷、口渴少饮、肢体困重、恶心的出现频率依次为43?2%、30?9%、29?6%和29?6%，占次要地位。将调查病例回代判别函数后，脾胃湿热证的判别符合率为88?2%，说明建立的判别函数判别效果良好。根据上述结果，初步建立慢性胃炎脾胃湿热证的辨证诊断标准如下：舌苔黄腻、胃脘痞满或胀或痛、大便溏、纳呆4个

主症及口苦而粘、胸闷、口渴少饮、肢体困重、恶心5个次症。临床只要具备舌苔黄腻，同时见其余主症两个；或同时见其余主症1个和次症两个；或同时见次症3个以上即可诊断［2］。在这个标准中，既有脾胃湿热证的主要症状，也有慢性胃炎的主要临床表现，较为符合临床实际。同时，根据函数中各症状、体征的权重和频数分析，还可将舌苔黄腻和胃脘痞满或胀或痛作为简化诊断标准，以便于临床的辨证诊断应用。在此基础上，近期以前期诊断标准中主症、次症中的的9个症状、体征作为脾胃湿热证证候量化标准的相关因素，采用条件概率换算法建立相关因素赋分表，以最大似然判别法确定量化诊断阈值，采用临床流行病学诊断性试验进行量化诊断标准的回顾性检验，以聚类分析方法制定程度分级标准，进一步完善脾胃湿热证的辨证诊断标准。通过对上述相关因素在脾胃湿热证和非脾胃湿热证出现状况的差异进行赋分，建立相关的量化诊断及程度分级标准。结果提示，慢性胃炎脾胃湿热证的量化诊断阈值为49分；量化诊断标准回顾性检验的敏感度、特异度、准确度和阳性似然比分别为：90?91%、90?57%、90?72%和9?64；程度分级标准：轻度49~57分，中度58~65分，重度＞65分［3］。 上述研究由于收集的病例仅来源于本院，例数相对偏少，可能在一定程度上影响该辨证诊断标准的代表性和普适性，但却不失为病、证、症结合探索性研究的有益尝试。今后的研究应多中心合作，通过不同区域的广泛调查，更好地保证所建标准的代表性和普适性。在此基础上，进一步扩大病种如慢性结肠炎、消化性溃疡等，找出其各自的特点，建立相应的辨证诊断标准，并从中寻求多种胃肠疾病脾胃湿热证的共性，进而得出切合临床实际的脾胃湿热证诊断标准。

3证候机理探讨对慢性胃炎脾胃虚实证钡条胃排空功能检测表明，脾胃湿热证患者胃排空和钡条排出率均比脾气虚和正常人低［4］，存在胃动力障碍，一定程度上可解释脾胃湿热证患者临床易出现胃脘痞满、食欲不振等症状的机理。针对幽门螺杆菌（helicobacter pylori，hp）与炎症因子和热休克蛋白70（heat shock protein 70，hsp70）关系的研究提示，慢性胃炎脾胃湿热证患者镜下胃黏膜充血水肿明显，多伴有糜烂或出血点，胃黏液量偏多、黄浊；正常胃黏膜可见hsp70弱表达；慢性胃炎脾胃湿热证患者hp感染，炎症改变，胃黏膜白细胞介素8（il?8）、肿瘤坏死因子?α（tnf?α）分泌［5］及hsp70蛋白和mrna表达水平明显高于脾气虚证和正常对照组；hsp70表达定位于胃黏膜上皮、腺体和固有层炎性细胞，在脾胃湿热证各亚型中，hsp70表达在热重于湿、湿热并重、湿重于热亚型中呈下降的趋势；临床上脾胃湿热证表现越明显，hp感染和炎症改变越重，hsp70表达越强（待发表）。初步提示：hp在入侵致病的同时，也可诱导胃黏膜hsp70表达；hp可能是引起脾胃湿热证内在病理变化的重要因素之一，而hsp70则可能在介导胃黏膜保护中起一定作用。研究还发现，慢性胃炎脾胃湿热证患者胃黏膜水通道蛋白3、4（aqp3、aqp4）蛋白和mrna表达水平显著高于脾气虚证和正常对照组；脾胃湿热各亚型中，aqp3、aqp4表达在湿重于热、湿热并重、热重于湿亚型中呈下降趋势；中药清热化湿方可显著降低该病脾胃湿热证患者胃黏膜aqp3、aqp4蛋白和mrna表达水平，尤以湿重于热改善最为明显［6-7］。结果提示：慢性胃炎脾胃湿热证患者胃黏膜aqp3、aqp4表达增高与胃黏膜细胞分泌和水的跨膜运转处于亢进状态，进而导致胃黏膜充血水肿等炎症反应相关；而清热化湿方可能通过调控aqp3、aqp4表达，改善胃黏膜的炎症反应从而达到治疗目的。微生态方面，腹泻型肠易激综合征（ibs）和慢性腹泻脾胃湿热证和脾气虚证患者肠道和舌苔均存在微生态的失衡，但呈现出不同的菌群失衡趋势；脾胃湿热证患者的菌群密集度和多样性明显高于脾气虚组和正常对照组。脾胃湿热证患者以革兰氏阴性需氧菌增加为主，伴有革兰氏阳性厌氧菌减少；脾气虚证者以厌氧菌减少为主，伴有需氧菌增加。清热化湿复方能显著改善腹泻型ibs和慢性腹泻患者脾胃湿热证的症状和体征，具有确切的疗效；并能降低舌苔和肠道的菌群密集度和多样性，使革兰氏阳性杆菌和阳性球菌明显上升，而革兰氏阴性杆菌和阴性球菌明显下降［8-10］。在此定性研究的基础上，近期通过采用荧光定量聚合酶链反应（pcr）对再发性腹痛脾胃湿热证和脾气虚证患儿肠道双歧杆菌和肠杆菌的改变进行定量研究，也得出了同样的微生态改变趋势；症状相关性的进一步研究表明，需氧菌肠杆菌含量增加对脾胃湿热证腹胀出现的意义明显大于脾气虚证，而厌氧菌双歧杆菌含量的减少则与脾气虚证食量减少的关系更为密切（待发表）。结合脾胃湿热为邪实之证，脾气虚为正虚之候，初步提示：体内需氧菌和厌氧菌的比例可能是中医邪正关系的一种具体表现；而作为机体限制和抵抗外籍菌在机体定植的定植抗力可能是机体“正气”的重要内容，可部分反映中医脾主运化的特点。

4动物模型研究先后采用湿热环境加高脂、高糖饮食及白酒或水杨酸钠致炎，以“病证结合”综合因素复制大鼠慢性胃炎脾胃湿热证模型，结果模型大鼠出现了与临床脾胃湿热证相类似的症状和体征并出现主细胞内质网扩张、大量滤泡和空泡样变，壁细胞管腔扩张、线粒体肿胀、嵴断裂及核缩小等炎症相关的超微病理改变。模型大鼠胃黏膜aqp3、aqp4 mrna表达水平也出现了与临床患者相类似的趋势，一定程度体现了慢性胃炎脾胃湿热证相应的病理特征（待发表）。经清热化湿方预防和治疗后，模型大鼠食量增加，体质量缓慢增长，精神有所好转，大便稀溏减少，相关的病理改变也得到一定程度的改善。5今后研究的方向 上述有关脾胃湿热证古代文献、诊断标准、相关形成机制和动物模型复制的研究，初步提示内外合邪、脾失健运、水湿内停、湿聚化热为脾胃湿热证的病机特点；脾胃湿热证往往呈亢进的病理反应，有感染、炎症的基础，也有胃肠动力障碍、胃黏膜攻击和防御因子高水平异常表达及胃肠微生态明显改变的病理状况，与脾气虚证之间存在着明显差异。这在一定程度上为揭示脾胃湿热证的本质做出了有益探索。众所周知，hp是造成胃黏膜损伤的主要攻击因子之一，与慢性胃炎、胃溃疡甚至胃癌均具有明确的病因学联系。作为重要的转录调控因子，细胞核因子?κb（nf?κb）活化后的表达与hp相关胃病炎症程度呈正相关；临床随着其表达增加，炎性因子il?1β、il?8及tnf?α表达水平也逐渐上升；且il?1β及tnf?α还可进一步促进nf?κb活化，产生级联反应，从而使炎症持续和放大［12-13］。这与中医“湿热邪气”具有熏蒸、粘滞及致病隐匿、渐进和缠绵易反复的特点较类似。多数学者认为［14-15］，脾胃湿热证hp感染明显高于脾气虚证。实际上，脾胃湿热证是hp相关胃病发生过程中邪气最盛、邪正交争最剧烈的阶段，hp感染率较高。作为内源性保护蛋白，hsp70在hp感染等应激时可迅速迁移至细胞核，修复被损伤的前核糖体，防止溶酶体破坏，稳定细胞膜；同时还可通过竞争进入核孔转运的nf?κb复合体，抑制nf?κb活化，阻断炎症因子过量产生，从而在维持黏膜完整中有重要作用［16-17］。有人发现［18］，在以革兰氏阳性厌氧菌嗜酸乳酸杆菌（la）为优势菌群的普通小鼠胃内，hp难以定植或只能暂时定植，而在无菌小鼠胃内则容易长期定植。之后的研究［19］进一步提示，作为优势菌群的la是维持胃内微生态平衡的主要力量；la可通过本身的生物屏障作用和分泌乳酸、抗菌肽类物质等阻止hp粘附并抑制其尿毒酶活性，从而能一定程度减轻hp的致病性并降低以抗生素为主治疗所引起的菌群失调。尽管la尚不能替代抗生素根除hp，但相关研究已充分显示了胃内微生态平衡和机体的反应性在hp相关胃病形成、发展和防治中的重要作用。针对湿热致病，薛生白《湿热病篇》中已有“太阴内伤，湿饮停聚，客邪再至，内外相引，邪正相争，故病湿热” 的观点。故基于之前的研究和中医“邪正相争”致病机理及“舌为脾之外候”的经典理论，本课题组进一步提出，以胃黏膜hp感染与nf?κb活化、hsp70表达以及la的生物拮抗为切入点，从炎症反应网络调节通路和胃内微生态改变多角度、多层次、多靶点探讨hp相关胃病脾胃湿热证形成的病理基础是可行的；胃黏膜hp感染与nf?κb炎症通路激活，hsp70过表达，以及胃黏膜、舌苔hp与la之间微生态失衡可能是hp相关胃病脾胃湿热证“邪气亢盛、脾运失健、邪正相争”病机形成的重要环节。

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