血管生成素2在评估急性呼吸窘迫综合征中的临床价值
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DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2014.10.020
基金项目：湖南省自然科学基金资助项目（14JJ7013）
通信作者：彭再梅，Email：
【摘要】目的 探讨血清中血管生成素-1、2及白介素-8在评估ARDS中的临床价值。方法 筛选2012年1月至2013年7月湖南省人民医院急诊重症监护病房（EICU）的危重病患者283例，根据其病情是否发展为ARDS，分为非ARDS组（251例）和ARDS组（32例），并随访60 d，根据是否死亡，将非ARDS组和ARDS组再分为死亡组及存活组，采用ELISA测定其入院时Ang-1、2及IL-8的血清质量浓度，并对各组之间差异是否有统计学意义进行统计学及ROC曲线分析。结果 ARDS组患者EICU住院天数、机械通气时间、APACHE Ⅱ评分、血清血管生成素-2及IL-8水平显著高于非ARDS组患者，而Ang-1血清浓度显著低于非ARDS组患者。 ARDS死亡组患者Ang-2、IL-8血清质量浓度显著高于非ARDS存活组及非ARDS死亡组，且ARDS死亡组患者血清Ang-2质量浓度显著高于ARDS存活组，其他各组之间比较差异无统计学意义。ROC曲线分析显示Ang-2具有最好的诊断效率，其诊断ARDS及预测ARDS死亡事件的曲线下面积分别为0.907和0.899，其灵敏度和特异性分别为0.969和0.725，0.907和0.882。结论 Ang-2是临床ARDS早期诊断及预后评估非常有价值的指标。
【关键词】急性呼吸窘迫综合征；血管生成素-1；血管生成素-2；白介素-8
The clinical value of Angiopoietin 2 in prediction of the onset of acute respiratory distress syndrome Huang Ying， Peng Zaimei.Department of Emergency Medicine， The Second Xiangya Hospital of Central South University， Changsha 410011， China
Corresponding author： Peng Zaimei， Email：
【Abstract】Objective To explore the clinical value of serum Ang-1， Ang-2 and IL-8 in ARDS prediction. Methods Totally 283 critically ill patients admitted in EICU of the Hunan Provincial People's Hospital from January 2012 to July 2013 were enrolled in this study and divided into the non-ARDS group （n=251） and ARDS group （n=32） depending on the development of ARDS. According to the occurrence of death in the following 60 days， the non-ARDS group and the ARDS group were further subdivided into the non-ARDS survival group， the non-ARDS death group， the ARDS survival group and the ARDS death group. The differences in serum Ang-1， Ang-2 and IL-8 concentrations between these four groups measured by ELISA on admission were analyzed by statistical methods and ROC curve. Results The EICU stays， duration of mechanical ventilation， APACHE Ⅱ score、serum Ang-2 and IL-8 levels in the ARDS group were significantly higher than those in the non-ARDS group， while the Ang-1 level in the ARDS group was significantly lower than that in the non-ARDS group. The serum Ang-2 and IL-8 concentrations in the ARDS death group were significantly higher than those in the non-ARDS survival group and the non-ARDS death group， and the serum Ang-2 concentrations in the ARDS death group were also significantly higher than those in the ARDS survival group. Further ROC curve analysis showed that the area under the curve of Ang-2 for ARDS diagnosis and ARDS death prediction were 0.907 and 0.899 respectively and their diagnostic sensitivity and specificity were 0.969 and 0.725， 0.907 and 0.882 respectively， illustrating that Ang-2 possess the best diagnostic efficiency. Conclusions Ang-2 functions as a valuable biomarker for early diagnosis and prognosis of ARDS.
【Key words】 Acute respiratory distress syndrome；Angiopoietin-1；Angiopoietin-2；Interleukin -8
急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是一种急性弥漫性肺部炎症性肺损伤，伴随肺泡-毛细血管膜通透性增加所致的肺水肿，主要特征为低氧合、肺顺应性降低、生理死腔增加及X线胸片双肺斑片影，临床上常见。该病起病急骤，发病机制复杂，近年来，对ARDS进行了广泛的研究，取得了一些进展，但临床仍缺乏有效的诊断及治疗手段，病死率仍高达50%。研究认为早期诊断及早期预防并给予有效的干预措施，阻止其进一步发展是目前改善ARDS预后的关键。
目前研究认为肺毛细血管内皮细胞损伤在ARDS发生发展中起着非常关键的作用。而血管生成素1（angiopoietin-1，Ang-1）及血管生成素2（angiopoietin-2，Ang-2）作为内皮细胞酪氨酸激酶受体（Tie-2）的激动剂和拮抗剂在内皮细胞的损伤及修复中发挥着重要作用。研究证实血浆高水平的Ang-2与急性肺损伤的血管通透性及疾病的严重程度相关 [1-3]。IL-8是由单核细胞、血管内皮细胞等产生的具有较强趋化作用的早期炎症因子[4]。Ang-1，Ang-2及IL-8 均参与了内皮细胞的损伤与修复，由此推测在临床上它们是否可以作为预测ARDS发生、并评估其预后的指标，指导临床早期预防和干预，从而改善ARDS的预后。
1 资料与方法
1.1 一般资料
2012年1月至2013年7月入住湖南省人民医院急诊重症监护病房（EICU）的危重病患者283例。其中男149例，女134例，年龄为（51.85±13.72）岁；主要疾病分布为脓毒症、重症肺炎、外伤及急性胰腺炎等。排除所有入院时间超过24 h或入院24 h内未抽取静脉血，以及入院时已经发展为ARDS的病例。患者入院后立即抽取静脉血3 mL，并由2位副主任医师追踪、分析、评估其病情，判断是否符合中华医学会危重病分会制定的急性呼吸窘迫综合征的诊断标准[5]，同时追踪记录60 d内是否死亡。
1.2 方法
根据其临床病情是否发展为ARDS，将所有入选患者分为非ARDS组（251例）和ARDS组（32例）；根据随访60 d是否死亡，又分别分为非ARDS存活组（220例）和非ARDS死亡组（31例）；ARDS存活组（18例）和ARDS死亡组（14例）。所有入选患者入院后即刻抽取静脉血3 mL，静置15 min，3000转/min离心15 min，取血清，采用ELISA试剂盒（法国DIACLONE公司）检测Ang-1，Ang-2及IL-8的血清质量浓度。
1.3 统计学方法
使用SPSS 18.0统计软件进行分析，计量资料采用均数±标准差（x±s） 表示，两组间采用成组t检验，多组之间比较采用单因素方差分析；计数资料之间比较采用χ2检验，以P
2 结果
2.1 非ARDS组与ARDS组临床资料比较
两组患者年龄、性别比及相关疾病比较差异无统计学意义，而ARDS组在EICU住院天数、机械通气时间、APACHE Ⅱ评分以及60 d内病死率显著高于非ARDS组患者。见表1。
2.2 在非ARDS与ARDS组Ang-1、Ang-2 及IL-8血清浓度比较
ARDS组Ang-2及IL-8血清浓度显著高于非ARDS组，而ARDS组Ang-1血清质量浓度显著低于非ARDS组。见表2。
2.3 诊断ARDS发生的ROC曲线分析
为了评价血清Ang-1、Ang-2 及IL-8是否可以作为诊断ARDS的生物学标志物，对各指标的诊断效率进行ROC曲线分析。结果显示Ang-1对ARDS诊断临床价值较小，IL-8特异性较差，而 Ang-2具有更好的诊断效率，对ARDS的诊断具有较好的临床价值，见图1及表3。
2.4 Ang-1、Ang-2 及IL-8在非ARDS与ARDS的死亡组与存活组之间的比较
追踪随访60 d，非ARDS组死亡31例，存活220例，ARDS组死亡14例，存活18例。ARDS死亡组患者Ang-2血清浓度显著高于ARDS存活组、非ARDS存活组及非ARDS死亡组；IL-8血清浓度显著高于非ARDS存活组及非ARDS死亡组，但与ARDS存活组比较差异无统计学意义；Ang-1血清浓度显著低于非ARDS存活组及非ARDS死亡组，但与ARDS存活组比较差异无统计学意义。提示血清Ang-2可能与ARDS的临床预后相关，见图2。
2.5 ARDS死亡发生的ROC曲线分析
为了分析Ang-2是否与ARDS病死率相关，再次进行ROC曲线分析，结果显示Ang-2在ARDS死亡事件发生的曲线下面积最大，为0.899，其诊断灵敏度和特异性分别为0.907和0.882（表4和图3），可能具有较好的临床价值。
3 讨论
急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是急性肺损伤发展的严重阶段，是机体遭受严重感染、创伤、休克、误吸等多种因素打击后所引起的的急性、进行性缺氧性呼吸衰竭，其发生发展及病理生理过程不依赖于特定的病因。研究认为在上述因素作用下炎性细胞浸润、过度的炎症反应、以及肺毛细血管通透性增加是ARDS的共同病理特征[6]。血管生成素是近年来发现的一种内皮细胞特异性促血管生成因子家族， 主要有Ang-1、Ang-2、Ang-4三种，作用于细胞膜上的酪氨酸激酶受体 Tie-2而发挥生物学效应。Ang-1 通过活化Tie-2引起磷脂酰肌醇3激酶磷酸化并激活，从而稳定内皮细胞骨架，抑制内皮细胞的凋亡和降低机体炎症反应，减轻血管渗漏，对保护内皮细胞功能及稳定血管有重要作用[6-8]。Ang-2则通过阻止Ang-1 /Tie-2相结合而干扰Ang-1的生物活性作用，促进内皮细胞凋亡，增加内皮细胞通透性及中性粒细胞的粘附，促进机体炎症反应，且动物实验证实，Ang-2是反映肺部血管通透性、肺损伤严重程度的指标[1， 3， 9-13]。IL-8是强有力的中性粒细胞趋化剂和活化剂，通过细胞因子网络及介导PMN释放大量炎性介质，引起严重的炎症反应，加重脏器的损害[14-15]。
本研究发现ARDS组与非ARDS组比较，血清Ang-1浓度显著降低，而Ang-2、IL-8浓度显著增加。ARDS组死亡患者Ang-2、IL-8血清浓度显著高于非ARDS组存活者及非ARDS组死亡者，且ARDS组死亡者血清Ang-2质量浓度显著高于ARDS组存活者，其他各组之间比较差异无统计学意义。与Calfee等
[6]和Ong 等[16]研究一致，提示Ang-1、Ang-2 及IL-8在ARDS的病理生理过程中内皮细胞受损以及血管通透性改变起着重要的作用。
APACHE Ⅱ评分是目前临床最常用的危重疾病严重程度评分系统，本研究证实Ang-1、Ang-2及IL-8均是与APACHE Ⅱ评分相平行的ARDS诊断生物学标志物，但是，Ang-2的诊断曲线下面积0.907，灵敏度和特异性分别高达0.969和0.725；同时Ang-2与ARDS的病死率明显相关，可能与其临床预后相关，血清Ang-2水平越高，预后越差，死亡的可能性越大；而Ang-1及IL-8的诊断灵敏度与特异性相对较低。所以，Ang-2可能可以早期诊断ARDS、预测其预后的分子标志物。
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（收稿日期：20140517）
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