溃疡性结肠炎的药物治疗现状及进展

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摘要：UC（溃疡性结肠炎）为非特异性的慢性肠道炎性疾病，发病机制不明。对于UC的治疗，临床上首选氨基水杨酸类及糖皮质激素治疗。对于重症难治性UC患者，多给予甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素等免疫抑制剂治疗，临床效果较为显著，但是患者的不良反应也较为明显[1]。近年来，生物制剂在临床应用增多，包括肿瘤坏死因子抗体、细胞因子拮抗剂、粘附分子抑制剂等药物，能对UC发病的主要环节进行阻断，因而效果理想，且不良反应轻。本文对溃疡性结肠炎的治疗药物现状作一综述，以期能为溃疡性结肠炎的治疗提供临床参考意见。

关键词：溃疡性结肠炎；治疗；药物

UC（溃疡性结肠炎）是消化内科常见疾病，其发病率逐年提高，为非特异性的慢性肠道炎性疾病，发病机制目前尚未完全明确，有研究认为发病与免疫紊乱及炎性反应相关。在病理表现上，炎性病变范围多始于结肠远端，可逆向发展至近端，重者可累及末端回肠，主要累及粘膜层及粘膜下层，患者多伴有肠外疾病[2]。在临床治疗上，主要针对炎症及免疫紊乱而给予治疗方案，而随着对UC发病机制认识的不断深入，不断有新药研发应用于临床，取得了一定的治疗效果。

1氨基水杨酸类药物（5-ASA）

作为治疗轻中度UC的一线药物，氨基水杨酸类药物在临床应用时间较长，主要包括柳氮磺胺嘧啶、奥沙拉嗪、美沙拉嗪等制剂[3]。该类药物通过以下方面起效：改善肠道菌群环境，抑制炎性介质的生成与释放，减少前列腺素的生成，抑制肥大细胞、自然杀伤细胞、淋巴细胞、中性粒细胞发挥作用等。

1.1柳氮磺胺嘧啶 为第一个用于治疗UC的5-ASA制剂，应用较为广泛，具有价格低廉、疗效显著的特点，该药吸收至大肠后，先还原生成5-ASA及磺胺嘧啶，其中，5-ASA能够在炎性病变处发挥药理作用，而磺胺嘧啶则经吸收后，在肝脏中代谢，经肾脏排出体外。多数专家在诱导缓解期推荐给予3～4 g/d的剂量，在维持期剂量减半[4]。该药不良反应较多，临床上多有消化道不适、粒细胞减少、溶血、叶酸缺乏、男性不育等。

1.2氨基水杨酸类药物改进制剂 该类药物提高了在结肠病变中的浓度，更好的发挥治疗作用，显著的降低不良反应的发生。该类药物有：①口服制剂：树脂包裹型、多基质输送系统型、时间控制释放型、前药制剂等，临床常用的代表药物有美沙拉嗪肠溶片、美沙拉嗪缓释片、奥沙拉嗪等。②局部直肠给药制剂，有栓剂泡沫剂、悬浮液、凝胶剂等，该类药物可以在左半结肠、直肠等部位具有较高的药物浓度，提高治疗效果。多项临床研究报道[5]，推荐将5-ASA类药物局部给药，作为治疗轻中度活动性溃疡性结肠炎患者的一线药物。

2皮质醇类药物

据2012年炎症性肠病诊断与治疗的共识意见[6]，以下情况是给予激素治疗的适应症：①对于轻度溃疡性结肠炎患者，使用氨基水杨酸类药物无效时，尤其是病变较为广泛时，可给予口服激素治疗；②在给予氨基水杨酸类药物足量治疗后，对于临床症状控制不佳时，特别是病变较为广泛时，应及时的给予口服激素治疗；③重度溃疡性结肠炎患者。据吴登扣等[7]报道，给予UC患者应用糖皮质激素治疗，近期有效率可达60%左右，效果较好。对于重症或爆发性溃疡性结肠炎患者，可将激素经静脉给药，能够迅速的控制病情，诱导缓解期在1w左右。病变位于乙状结肠或者直肠的患者，可灌肠给药，起效快、不良反应小。

布地奈德作为第二代糖皮质激素，具有抗炎作用强、不良反应小的优点。据赵中良等[8]报道，布地奈德具有亲水性及PH依赖性，在口服时，一方面能够免于胃液的分解，另一方面只有在PH值大于7.0时方能释放，因而主要在乙状结肠及升结肠吸收，使其在病变部位的浓度更高，因而治疗效果更好。

3免疫抑制剂

免疫抑制剂通过抑制T淋巴细胞增殖和激活，使细胞毒性T淋巴细胞的作用下降，进而抑制免疫紊乱状态与炎性反应。主要包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素等药物。马晓菡等[9]研究表明，对于激素依赖型患者给予硫唑嘌呤效果优于氨基水杨酸类药物。临床上，对于服用硫唑嘌呤出现恶心呕吐等胃肠道不适、流感样症状时，在排除肝病、胰腺炎后，可换用6-巯嘌呤治疗。关于应用甲氨蝶呤治疗的报道也越来越多，但指南中推荐较少，患者可出现骨髓抑制、肝功能下降等不良反应。环孢素的免疫抑制作用较强，该药具有抑制白介素2、白介素3生成的作用，可以诱导T淋巴细胞的凋亡，还能够减少白细胞的趋化作用，改善患者的免疫紊乱状态，起效迅速，是治疗急性重型溃疡性结肠炎的首选免疫抑制剂，临床推荐使用2～4 mg/kg・d-1的剂量给药。据冉文斌等[10]报道，将硫唑嘌呤与环孢素联合应用治疗溃疡性结肠炎，可以显著的降低该病的复发率。近年来，也有关于环孢素引起肾损伤的报道，后果较为严重，因而应进行血药浓度的监测。侯俊春等[11]研究表明，他克莫司治疗溃疡性结肠炎疗效与环孢素无明显差异，但是在不良反应、粘膜愈合率、血药浓度稳定等方面均优于环孢素。

4生物治疗

4.1 TNF-a抗体（肿瘤坏死因子α抗体） 基础研究表明，TNF-a作为炎性因子在溃疡性结肠炎的发病过程中起到重要的作用，能够破坏正常组织，且带来炎性反应，因此可以将TNF抗体应用于溃疡性结肠炎的治疗中[12]。段泽星等[13]通过给予难治性溃疡性结肠炎患者服用英夫利昔单抗（TNF-a抗体），仍有效。

4.2 T淋巴细胞增殖抑制剂 巴利昔单抗及达珠单抗为嵌合型IgG1单抗，能够将白介素2受体（CD25）直接阻断，早期的小样本临床实验表明该制剂能够提高活动性中重度UC患者的缓解率，并提高对激素的敏感性，但是随着样本量的增多，发现巴利昔单抗及达珠单抗并不能使活动性中重度UC患者获益[14]。

4.3 T淋巴细胞激活抑制，维系珠单抗能够诱导活化的T淋巴细胞凋亡，属于人源型单克隆抗体，该药治疗溃疡性结肠炎的临床治疗效果尚存在争议，关于该药所引起的心血管不良反应的报道也较多[15]。

4.4抗白细胞黏附治疗，维多珠单抗能够特异性的拮抗α4β7整合素，进而能够抑制其与MAdCAM-1（肠道黏膜细胞粘附分子）结合，阻断胃肠道的炎性反应。一项随机Ⅲ期临床试验发现：与给予安慰剂治疗的患者比较，维多珠单抗在治疗6w时，达到了改善临床反应，在治疗52w时，达到了临床缓解。美国食品药品监督管理局已批准维多珠单抗治于中度至重度活动性溃疡性结肠炎[16]。

5其他治疗药物

5.1抗生素 有研究报道，溃疡性结肠炎的发病与细菌有关，细菌上的某些抗原可引起肠粘膜炎症表现，抗生素用于该病的治疗，有一定的疗效。甲硝唑具有抑制厌氧菌的作用，据潘庚等[17]报道，甲硝唑还能够抑制白细胞的趋化作用，改善免疫紊乱状态。环丙沙星对肠道多数致病菌的杀灭作用较强，改善肠道炎性表现，还具有减轻溃疡性结肠炎所引起的继发性肠道感染的发生率的作用。

5.2肠道黏膜保护剂 思密达（蒙脱石散）对肠道黏膜具有保护作用，经保留灌肠，能够促进炎性反应的消退，进而促进溃疡面的愈合。思密达还具有吸附肠道气体的作用，减轻患者腹痛腹胀的临床表现。磷酸铝凝胶通过被覆在肠道粘膜上，对其有强大的保护作用，临床应用广泛，该药经保留灌肠，药效持久，还具有促进凝血、止血的作用，同时铝吸收较少，极少出现铝中毒[18]。

5.3钙离子拮抗剂 地尔硫卓为钙离子拮抗剂应用于UC的治疗中，能够抑制肠道平滑肌的痉挛，从而降低腹内压力，还具有减少组胺释放的作用，增加结肠的血供，加快损伤细胞的修复，还可用于腹痛、腹泻的治疗[19]。

6结论

近年来，针对溃疡性结肠炎的治疗药物的研究进展较为迅速，比如美沙拉嗪的新型制剂、新一代的皮质醇激素等药物逐步在临床应用，显著的改善患者的远期治疗效果。而关于TNF-a抗体、T淋巴细胞增殖抑制剂、T淋巴细胞激活抑制、抗白细胞黏附治疗等药物进行的研究又为溃疡性结肠炎患者带来了新的治疗希望，在生物制剂的用药指证、类型、剂量的选择上，以及评估用药的安全性，需要临床一线医师在工作中积累经验。

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