三黄化瘀汤对早期糖尿病肾病患者血清C反应蛋白、血浆纤溶酶原激活物抑制因子―1、转化生长因子―β1的影响

开篇：润墨网以专业的文秘视角，为您筛选了一篇三黄化瘀汤对早期糖尿病肾病患者血清C反应蛋白、血浆纤溶酶原激活物抑制因子―1、转化生长因子―β1的影响范文，如需获取更多写作素材，在线客服老师一对一协助。欢迎您的阅读与分享！

[摘要] 目的 观察三黄化瘀汤对早期糖尿病肾病患者血清C-反应蛋白（CRP）、血浆纤溶酶原激活物抑制因子-1（PAI-1）、转化生长因子-β1（TGF-β1）的影响。 方法 选取2014年6月～2015年10月佳木斯市中医院糖尿病科和佳木斯大学附属第一医院肾内科收治的2型早期糖尿病肾病患者70例，将其随机分为对照组和研究组，各35例。对照组给予缬沙坦单一治疗，研究组给予三黄化瘀汤与缬沙坦联合治疗，疗程均为4周。观察两组治疗前后的中医证候积分、24 h尿蛋白、空腹血糖（FPG）、血清肌酐（Scr）、CRP、PAI-1、TGF-β1的变化。 结果 两组治疗后中医证候积分、24 h尿蛋白、FPG、Scr、CRP、PAI-1、TGF-β1均较治疗前显著降低，差异有高度统计学意义（P < 0.01），但研究组中医证候积分、24 h尿蛋白、CRP、PAI-1、TGF-β1较对照组下降更明显，差异有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01），而两组治疗后FPG、Scr比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 三黄化瘀汤能够下调患者血清CRP、PAI-1、TGF-β1的表达。

[关键词] 三黄化瘀汤；早期糖尿病肾病；C-反应蛋白；血浆纤溶酶原激活物抑制因子-1；转化生长因子-β1

[中图分类号] R587.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）04（a）-0084-04

The influence of Sanhuang Huayu Formula on plasma concentrations of CRP， PAI-1， TGF-β1 in patients with early diabetic nephropathy

PENG Ling1 ZHANG Hao1 NIU Xiaoqing1 LU Zhengxin2

1.Department of Nephrology， the First Affiliated Hospital of Jiamusi University， Heilongjiang Province， Jiamusi 154003， China； 2.Department of Endocrinology， Jiamusi Traditional Chinese Medicine Hospital， Heilongjiang Province， Jiamusi 154003， China

[Abstract] Objective To investigate the influence of Sanhuang Huayu Formula on plasma concentrations of C-reaction protein （CRP）， plasminogen activator inhibitor-1 （PAI-1）， transforming growth factor-β1 （TGF-β1） in patients with early diabetic nephropathy. Methods From June 2014 to October 2015， in Jiamusi Traditional Chinese Medicine Hospital and the First Affiliated Hospital of Jiamusi University， 70 cases of patients with early diabetic nephropathy were randomly divided into research group and control group， 35 cases involved in each group. The control group was given Valsartan only and the research group was given Sanhuang Huayu Formula combined with Valsartan. The course of two groups was 4 weeks. The changes of traditional Chinese medicine symptom total score， 24 hours urinary protein， fasting plasma glucose （FPG）， serum creatinine （Scr）， CRP， PAI-1 and TGF-β1 before and after treatment in two groups were observed. Results Levels of traditional Chinese medicine symptom total score， 24 hours urinary protein， FPG， Scr， CRP， PAI-1 and TGF-β1 after treatment in the two groups were significantly lower than those before treatment， the differences were all statistically significant （P < 0.01）. The reduction of the traditional Chinese medicine symptom total score， 24 hours urinary protein， CRP， PAI-1 and TGF-β1 after treatment in the research group were more significant than those in control group， the differences were statistically significant （P < 0.05 or P < 0.01）. The levels of FPG， Scr in two groups had no statistically significant differences （P > 0.05）. Conclusion Sanhuang Huayu Formula can reduce plasma concentrations of CRP， PAI-1， TGF-β1 in patients with early diabetic nephropathy.

[Key words] Sanhuang Huayu Formula； Early diabetic nephropathy； C-reaction protein； Plasminogen activator inhibitor-1； Transforming growth factor-β1

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病最常见的微血管并发症之一，它的特征性临床表现是尿白蛋白排泄率增高，已成为终末期肾脏疾病的主要病因[1]。若在DN的早期阶段进行诊断和治疗，有可能逆转肾功能的损害。目前临床上治疗早期DN的措施主要是控制血压、血糖、血脂，低蛋白饮食和生活方式的改变[2]。近年来动物和临床研究证实凝血功能障碍和炎性反应是糖尿病及其并发症发生、发展的两个重要方面。有关中药在DN中的研究逐渐深入，中药治疗DN的可能机制包括清除氧自由基、抑制醛糖还原酶活性、下调DN细胞网络因子表达、改善间质纤维化、阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统、改善血液循环等[3]。因此，本课题组将传统中医理论与早期DN发病特点相结合，提出早期DN的病机：气阴两虚，燥热夹瘀，拟用三黄化瘀血汤联合缬沙坦治疗2型糖尿病合并早期DN患者，来观察其对早期DN患者血清C-反应蛋白（CRP）、血浆纤溶酶原激活物抑制因子-1（PAI-1）、转化生长因子-β1（TGF-β1）的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2014年6月～2015年10月佳木斯市中医院糖尿病科和佳木斯大学附属第一医院肾内科收治的2型糖尿病合并早期DN患者70例。2型糖尿病诊断依据1999年WHO糖尿病诊断标准[4]，DN诊断依据Mogensen分期标准[5]，早期DN（Ⅲ期）指糖尿病患者3个月内连续2次尿检尿白蛋白排泄率在20～200 μg/min（30～300 mg/24h），肾功能正常，并排除其他引起尿蛋白增加的因素。中医诊断标准：参照原卫生部1989年制订的《中医证候规范》[6]，选择的病例辨证为气阴两虚、燥热夹瘀证，主要证候：神疲乏力，少气懒言，咽干或口渴，五心烦热或手足心热，刺痛，舌暗或有瘀；次要证候：纳少或腹胀，大便不爽，舌苔黄腻，脉沉涩。按患者就诊的先后顺序和分配卡上的随机数将其分为研究组和对照组。研究组35例，男17例，女18例；平均年龄（57.05±7.48）岁；平均病程（9.61±3.68）年；体重指数（24.92±3.14）kg/m2。对照组35例，男19例，女16例；平均年龄（56.40±9.86）岁；平均病程（9.24±3.71）年；体重指数（23.65±3.78）kg/m2。两组患者在性别、年龄、病程、体重指数的比较上，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。患者均签署知情同意书。

1.2 方法

两组均在常规口服降糖药或皮下注射胰岛素控制血糖、饮食控制、适量运动基础治疗上，使得空腹血糖（FPG）≤7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≤10.0 mmol/L。控制血压选用缬沙坦（海南澳美华制药有限公司生产，规格80 mg），1次/d，1粒/次，根据血压变化调整用量，使血压

1.3 观察指标

主要指标包括患者治疗前后的CRP、PAI-1、TGF-β1；次要指标包括24 h尿蛋白、FPG、血清肌酐（Scr）和中医证候积分，中医证候评分标准参照《中药新药临床研究指导原则》[7]，通过中医证候积分的方式，分为4个等级、0分为无症状；1分为偶尔出现或程度轻；2分为经常存在，程度中等；3分为持续存在，程度重。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0软件进行数据分析。计数资料采用χ2检验，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后中医证候积分比较

两组治疗前中医证候积分比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组治疗后中医证候积分均较治疗前明显降低，差异有高度统计学意义（P < 0.01）；治疗后研究组的证候积分较对照组降低更明显，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 两组治疗前后实验室检测指标比较

两组治疗前24 h尿蛋白、FPG、Scr、CRP、PAI-1、TGF-β1比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组治疗后上述指标均较治疗前明显降低，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。治疗后，研究组24 h尿蛋白、CRP、PAI-1、TGF-β1水平较对照组下降更明显，差异有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01）；两组FPG、Scr比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

3 讨论

近年来许多研究表明由代谢、生化、血流动力学异常等原因引起的炎性反应在DN的发生、发展中起着重要的促进作用[8]。CRP可通过诱导肾小管间质炎性反应、促进细胞外基质沉积以及肾小管萎缩来参与肾小管间质纤维化的发展[9]。人体升高的CRP可作为低度炎性反应的标志，在糖尿病的尿白蛋白排泄过程中具有中心的作用[10]。有研究指出CRP与2型糖尿病伴微血管并发症患者血清PAI-1显著相关，并能增加2型糖尿病伴微血管并发症患者形成血栓的风险[11]。PAI-1主要由血管内皮细胞合成，是纤溶酶原激活物的生理性抑制剂，它的表达升高能够降低机体的纤溶活性，抑制纤维蛋白及细胞外基质的降解，导致组织的纤维化。PAI-1的表达增加能够直接诱导肾脏足细胞损伤，导致尿蛋白排泄增加[12]。TGF-β1是目前被认为最重要的促纤维化因子，对细胞生长、增殖、分化和凋亡都有调控作用[13]。体内外实验证明TGF-β1可诱导PAI-1的mRNA和蛋白水平增加，进而抑制纤溶酶原激活物活性，促进肾脏细胞外基质在肾小球沉积，加快肾小球纤维化的进展[14]。因此，CRP、PAI-1、TGF-β1是介导DN肾脏纤维化的重要因素。目前ACEI或者ARB类药物因其降低肾小球滤过率、改善肾脏血流、减少尿蛋白排出等药理作用而成为临床治疗DN的常用药物。缬沙坦治疗DN小鼠的研究表明它能减少TGF-β1、PAI-1的蛋白和mRNA在肾脏的表达，减轻肾脏纤维化和足突损伤[15]。本研究结果表明缬沙坦能够明显降低早期DN患者的24 h尿蛋白、FPG、Scr和炎症相关因子CRP、PAI-1、TGF-β1的含量，与其他沙坦类药物在DN的临床研究中的结果相符[16-19]。

中医认为本病病机特点为本虚标实。气阴亏虚为本，常兼燥热内生，后期脾肾两虚，气血阴阳俱损；标实在于瘀血阻络、水湿内停、浊毒内生，因此拟定了三黄化瘀汤，旨在益气养阴、清热润燥、活血化瘀、利水祛浊。方中黄芩、黄连二药，有清热燥湿、泻火解毒的作用。制大黄泻下作用减弱，清热解毒、活血化瘀作用增强。三七既能补血又能活血。地龙具有息风定惊、通利经络作用。有报道指出热毒是影响糖尿病病情进展的重要因素，而清热解毒类中药对糖尿病及其并发症炎性反应和胰岛素抵抗的改善、胰岛保护、临床症状改善与病程改变均有一定的作用[20]。本研究利用三黄（黄芩、黄连、制大黄）共用可清三焦之热毒的特性，患者五心烦热、口渴、腹胀、大便不爽、舌苔黄腻等表现明显改善。血瘀证是糖尿病血管病变的重要中医证型。现代许多医家基于前人的经验总结及自己的临床体会，利用活血化瘀法治疗糖尿病及其血管并发症取得了良好疗效。活血化瘀类中药具有扩张血管、改善血流、调节内皮细胞功能、抑制血小板活化、改善血液流变性等功能[21]。本方中三七与地龙共用既能活血化瘀，又能利用地龙作为虫类药物行走攻窜的特性，通经达络，疏逐搜剔。患者刺痛、舌有瘀点、脉涩等表现也明显改善。经过4周的治疗，研究组和对照组患者临床证候积分都明显下降，患者症状明显改善，且研究组症状改善更明显，可见三黄化瘀汤与缬沙坦联用可以治疗气阴两虚兼燥热夹瘀型早期DN患者，并有协调效应。

本研究通过实验室检查发现，4周的治疗后，研究组患者24 h尿蛋白、血清CRP、PAI-1、TGF-β1较治疗前显著降低，且降低程度较对照组更明显，这些结果提示了三黄化瘀汤联合缬沙坦降尿蛋白作用更显著，对相关的炎症因子有抑制作用。治疗后研究组和对照组的FPG、Scr较治疗前均降低，但这两个指标在治疗后的比较无统计学意义，提示三黄化瘀汤联用缬沙坦与单用缬沙坦对早期DN患者FPG、肾功能的影响程度类似。现代药理研究证明黄芩具有抗氧化、抗肿瘤、抗炎等作用。黄连的主要活性成分为小檗碱，此外含有丰富的黄连碱、巴马汀、表小檗碱和药根碱等其他生物碱。王德珍[22]利用HepG2细胞和KK-Ay小鼠，初步评价了黄连中5种小檗碱类生物碱的体内体外降糖和抗氧化作用，结果发现5种小檗碱类生物碱在治疗糖尿病方面的作用不同，小檗碱和黄连碱主要起降糖作用，表小檗碱重在改善糖尿病“三多一少”的症状，小檗碱和药根碱主要是改善糖尿病小鼠高血脂症，表小檗碱的抗氧化能力最强。有报道指出大黄有效成分大黄酸能改善胰岛素抵抗，抑制DN肾脏肥大，延缓慢性肾衰竭的发生[23]。大黄酸和大黄素也能够抑制人肾小管上皮细胞增殖，当浓度为50 μg/mL时对TGF-β1活性具有一定的抑制作用[24]。三七活性成分三七总皂苷能够通过调节DN小鼠肾脏nephrin、α3 integrin，β1 integrin来发挥保护足细胞的作用[25]。地龙的提取物具有纤溶、抗凝血、降压的重要作用[26]。动物实验指出地龙煎液能够有效地降低STZ诱导的DN大鼠尿蛋白水平，减轻肾小球硬化和肾小管损害的程度[27]。以上研究均为本研究结果提供科学的理论依据。

本研究在有效控制血糖的基础上研究三黄化瘀汤联合缬沙坦对早期DN患者血清CRP、PAI-1、TGF-β1的影响，结果显示其能显著降低相关炎症因子的表达，提示其可能通过下调炎症因子的表达来发挥肾脏保护的功能。但是中药复方制剂属于多靶点药物，与缬沙坦共同发挥协调作用的机制有待进一步基础和临床研究证实。

[参考文献]

[1] 谢席胜，艾娜，王宝福，等.糖尿病肾病流行病学研究进展[J].中国中西医结合肾病杂志，2013，14（10）：937-940.

[2] 张薇，焦凯.早期糖尿病肾病的预防及治疗进展[J].实用医院临床杂志，2014，11（3）：186-188.

[3] 马艳春，周波，张立净，等.中药治疗糖尿病肾病的作用机制研究进展[J].中医药学报，2009，37（6）：105-108.

[4] Alberiti KG，Zimmet PZ. Definition，diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1：diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation [J]. Diabetes Med，1998，15（7）：539-553.

[5] Mogensen CE，Schmitz A，Christensen parative renal pathophysiology relevant to IDDM and NIDDM patients [J]. Diabetes Metab Rev，1988，4（5）：453-483.

[6] 邓铁涛.中医证候规范[M].广州：广东科学技术出版社，1990：57-59.

[7] 国家食品药品监督管理局.中药新药临床研究指导原则（试行）[M].北京：中国医药科技出版社，2002：233-237.

[8] 马丽.炎性反应在糖尿病肾病发病中的作用研究进展[J].中华临床医师杂志，2013，13（7）：6076-6079.

[9] 谢恺庆.C反应蛋白在慢性肾脏病进展中的作用及机制的研究[D].广州：南方医科大学，2007.

[10] Sabanayagam C，Lee J，Shankar A，et al. C-reactive protein and microalbuminuria in a multi-ethnic Asian population [J]. Nephrol Dial Transplant，2010，25（4）：1167-1172.

[11] Zheng N，Shi X，Chen X，et al. Associations between inflammatory markers，hemostatic markers，and microvascular complications in 182 Chinese patients with type 2 diabetes mellitus [J]. Lab Med，2015，46（3）：214-220.

[12] Zhang J，Gu C，Lawrence DA，et al. A plasminogen activator type 1 mutant retards diabetic nephropathy in db/db mice by protecting podocytes [J]. Exp Physiol，2014，99（5）：802-815.

[13] 张倩，石蒙，谭金川.TGF-β1与糖尿病肾病的关系及中医药研究进展[J].中国中西医结合肾病杂志，2014，15（11）：1030-1032.

[14] 姚海舟.TGF-β1调节PA活性及PAI-1表达在糖尿病肾病进展中的作用[D].长春：吉林大学，2006.

[15] Zhou G，Liu X，Cheung AK，et al. Efficacy of aliskiren，compared with angiotensin Ⅱ blockade，in slowing the propression of diabetic nephropathy in db/db mice：should the combination therapy be a focus？ [J]. Am J Trans Res，2015，7（5）：825-840.

[16] 李斌，张跃，郭兵.肾炎舒颗粒联合氯沙坦治疗早期糖尿病肾病的疗效及对血清炎症因子的影响[J].重庆医学，2015，44（34）：4835-4837.

[17] 窦莉莉.加味生地六味汤治疗早期糖尿病肾病的临床分析[J].中国医药指南，2014，12（35）：276-278.

[18] 林国彬，叶仁群，邓淑玲，等.补阳还五汤对早期糖尿病肾病患者血清C反应蛋白及PAI-1的影响[J].广州中医药大学学报，2010，28（3）：219-221.

[19] 唐＃蒋晓红，华飞，等.缬沙坦对2型糖尿病肾病相关炎症因子的影响[J].江苏大学学报，2010，20（5）：415-417.

[20] 庞博，赵进喜，王颖辉，等.糖尿病清热解毒治法探讨[J].中华中医药杂志，2011，26（7）：1471-1474.

[21] 王景尚，殷惠军，陈可冀，等.活血化瘀法防治糖尿病血管病变作用机制的研究进展[J].中国中西医结合杂志，2014，34（11）：1397-1400.

[22] 王德珍.黄连生物碱降糖作用及构效关系初探[D].重庆：西南大学，2014.

[23] 李梦莹，谢春光，王晓灿.大黄酸治疗糖尿病肾病实验研究进展[J].湖南中医药杂志，2015，31（10）：172-173.

[24] 杨君，秦英，赵斐，等.大黄酸及大黄素对人肾小管上皮细胞增殖及TGF-β1启动子活性的调控作用[J].上海中医药大学学报，2013，27（5）：70-72，81.

[25] Zhou JX，Ai ZM，Sun W，et al. Mechanism study of panax notoginseng saponins on protective effect for podocyte in diabetic nephropathy mice [J]. China Journal of Traditional Chinese Medicine & Pharmacy，2014，29（5）：1316-1321.

[26] 唐鼎，涂乾，李娟，等.药用地龙的药理作用和临床研究进展[J].中国医师，2015，18（6）：1016-1019.

[27] 戈娜，李顺民，孙慧力，等.地龙对糖尿病肾病大鼠肾脏保护作用的研究[J].上海中医药杂志，2010，44（6）：103-105.