超声造影监测肝硬化增生结节和发现非常早期肝癌的应用价值
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[摘要] 目的 探讨肝脏超声造影监测肝硬化增生结节和发现非常早期肝癌（HCC）的临床应用价值。 方法 选择2007年2月～2015年11月上海市徐汇区大华医院就诊的122例乙型肝炎肝硬化患者213个肝硬化增生结节进行定期常规超声检查，根据肝内结节在常规超声中大小、形态的改变，进行追踪目标定位的肝超声造影检查鉴别诊断其良恶性。 结果 超声造影监控中213个肝硬化增生结节中在不同时间段内发现非常早期HCC病灶33个（直径≤2 cm），异型增生结节21个。33例HCC中，男75.8%（25例），女24.2%（8例），外源性乙肝感染者72.7%（24例），母婴感染乙肝史27.3%（9例），肝癌家族史21.2%（7例），外源性乙肝感染者的HCC发病率显著高于母婴感染乙肝者和肝癌家族史，差异有统计学意义（P < 0.05）。其中
[关键词] 肝硬化；超声造影；监测；非常早期肝癌
[中图分类号] R575；R445 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）04（a）-0108-04
[Abstract] Objective To investigate the clinical value of contrast-enhanced ultrasound （CEUS） in monitoring and detecting the very early hepatocellular carcinoma （HCC）. Methods From February 2007 to November 2015， in Dahua Hospital of Xuhui District， 122 HBV-related hepatocirrhosis patients with 213 dysplastic nodule lesions were routinely examined and followed up by conventional ultrasound （US） and CEUS for monitoring suspicious HCC lesions， differential diagnosis of benign or malignant hepatic lesions was made on the basis of its appearances on conventional ultrasound and CEUS. Results There were 33 very early HCCs （smaller than 2.0 cm） and 21 dysplastic nodules among 213 suspicious lesions detected and diagnosed with CEUS. They were 75.8% （25 cases） males and 24.2% （8 cases） females. Among 33 very early HCC patinets， there were 72.7% （24 cases） cases with extrinsic infected hepatitis B， 27.3% （9 cases） cases with mother-to-child infection and 21.2% （7 cases） cases with family history of HCC. The incidence of HCC in extrinsic infected hepatitis group was significantly higher than that in mother-to-child infection and family history groups， the difference was statistically significant （P < 0.05）. Among 9 （27.3%） HCC patinets smaller than 1 cm， the type of “quick wash-in and slow wash-out” appeared in 66.7% （6/9） cases on CEUS， which was significantly higher than the type of “quick wash-in and quick wash-out” cases of 33.3% （3/9）， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Among 24 HCC （73.7%） patinets sized 1～2 cm， the type of “quick wash-in and quick wash-out” appeared in 75.0% （18/24） cases on CEUS， which was significantly higher than the type of “quick wash-in and slow wash-out” cases of 25.0% （6/24）， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Conclusion CEUS plays an important role in the monitoring patients with cirrhotic nodules to detect very early HCC.
[Key words] Liver cirrhosis； Contrast-enhanced ultrasound； Monitoring； Very early hepatocellular carcinoma
针对非常早期肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的防治研究方兴未艾，常规的超声检查结合血清甲胎蛋白尽管被列为首选筛查手段，但对病变的定性仍存在困难，而近年来出现的肝脏超声造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）技术则显著提高了对肝内小病灶的鉴别诊断能力[1]。早期发现HCC能显著改善患者的预后，在早期HCC里，中华医学会外科学分会肝脏外科学组于2001年将直径≤2 cm的肝癌定义为非常早期肝癌[2]。本研究拟通过针对肝硬化增生结节进行定期常规超声检查并结合CEUS检查，利用CEUS特异性非线性成像技术敏感地检测肝内病灶内部微血管分布和不同时相的灌注特征，探讨CEUS在肝硬化增生结节监控中发现并诊断非常早期HCC的临床应用价值。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2007年2月～2015年11在上海市徐汇区大华医院诊治的122例乙型肝炎后肝硬化患者213个肝硬化增生结节，所有患者均进行定期随访，结节均经CT或MRI检查为非恶性，并进行常规超声结合CEUS监控。122例患者中男74例，女48例，年龄11～82岁，平均（55.93±15.38）岁。本研究是经医院医学伦理委员会审核批准，所有受检者均签署知情同意书。
1.2 仪器与方法
CEUS使用SIEMENS S2000超声诊断仪，腹部探头4C1，常规检查时探头频率2.0～5.0 MHz，超声造影时选择的频率为1.5 MHz。配备对比脉冲序列造影程序（contrast pulse sequencing，CPS）造影特定成像技术，超声造影剂为意大利Bracco公司生产的SonoVue（六氟化硫微泡）。造影时经外周静脉团注，每次2.0 mL微泡混悬液，随即推注5 mL 0.9% NaCl。
对入组的122例患者进行定期3个月1次常规超声检查，不定期的CEUS，如果在常规超声中发现肝内增生结节大小、形态、回声及血流信号等发生改变则加做超声造影检查。常规步骤先行二维超声和彩色多普勒超声对肝内结节检查，锁定目标后再切换至CPS成像模式，从推注造影剂起即刻记时，动态图像录制从第15秒开始，连续观察病灶及周围肝组织造影像6 min。为防止肝内等回声结节的遗漏，每次须增做无目标的肝左右叶CEUS观察，在整个造影期间连续观察约6 min判断肝内是否有造影剂异常增强区，如果在门脉期或延迟期发现肝内有低增强区，锁定目标部位后再次进行CEUS观察分析。
1.3 图像分析
由2名有经验的超声医师担当，记录病灶的增强开始时间和消退时间、增强水平及随时相的变化。造影时相与CECT相似，动脉期8～30 s，门静脉期31～120 s、延迟期121～360 s[3]。典型HCC的CEUS诊断标准为动脉期病灶高增强，门静脉期或延迟期消退为低增强[4-5]；该增强模式称为“快进快出”型；不典型HCC的CEUS增强方式为动脉期病灶区快速增强、门脉期及延迟期无明显减退，则该增强模式称“快进慢出”型；异型增生结节的CEUS增强方式为动脉期病灶慢于肝实质增强，门脉期与延迟期呈与肝实质同步等增强，或延迟期快于肝实质廓清，则该增强模式称“慢进同出或慢进快出”型[5]。
1.4 统计学方法
采用SPSS 17.0统计软件，正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
122例患者的213个肝硬化增生结节定期超声和CEUS监测中，CEUS诊断非常早期HCC 33个，所有肝癌病灶直径均≤2 cm，且均经手术后病理证实。非常早期HCC患者男25例，女性8例，年龄11～82岁，平均（56.8±0.1）岁。
2.1 HCC患者病史资料
33例HCC中，男75.8%（25例），女24.2%（8例），外源性乙肝感染者72.7%（24例），母婴感染乙肝史27.3%（9例），肝癌家族史21.2%（7例）；其中5例患者在不同时间段先后发现11个HCC病灶。从中可以得出，33例HCC患者中发病率男性明显高于女性，外源性乙肝感染者的HCC发病率显著高于母婴感染乙肝者和肝癌家族史，差异有统计学意义（P < 0.05）。
2.2 非常早期HCC造影模式比较
33个HCC中
2.3 肝硬化增生结节演变方式
良性结节逐渐演变为非常早期HCC病灶共9个，超声造影增强模式从三期等增强逐步过渡到表现为典型HCC的增强模式（图1）；在肝硬化增生结节中经超声造影后直接诊断为非常早期HCC病灶24个，没有捕捉到其演变的过程。
A～B：2012年7月超声检查；A：二维图像肝右叶内未见明显病灶（箭头所示）；B超声造影20 s肝右叶未见明显异常增强区（箭头所示）。C～D：2013年11月超声检查；C：二维图像见肝右叶内低回声区（箭头所示）；D：超声造影20 s肝右叶见动脉期高增强区（箭头所示）。E～F：2013年11月增强CT；E：动脉期肝右叶低密度灶呈轻中度强化区（箭头所示）；F：门脉期肝右叶病灶明显低于周围肝实质（箭头所示）
2.4 异型增生结节超声造影增强模式
213个肝硬化增生结节在监测中发现有21个异型增生结节，其中16个造影模式为慢进同出型，5个造影模式为慢进快出型；其中有9个逐步演变成非常早期HCC。
3 讨论
HCC常在肝硬化的基础上发生，其形成过程一般认为是肝硬化良性增生结节逐渐发展为不典型增生结节再发展高分化的HCC，并进一步生长和分化[7]。研究报道认为，肝癌发生和发展同时伴随着病灶内血流动力学的一系列变化[8]。肝硬化结节与肝实质供血相似，由门静脉和肝动脉双重供血，以门静脉供血为主；HCC则相反主要由肝动脉供血。肝硬化结节向HCC 转变以及生长的过程中，门静脉血供逐渐减少，肝动脉血供逐渐增多并最终成为病灶的主要滋养血管[9-10]。此外，小肝癌的瘤内血供还与其分化程度密切相关，门脉供血少者，瘤细胞分化较差，典型HCC造影增强模式呈“快进快出”型；少数不典型HCC表现“快进慢出”型，多见于门脉供血多者，病灶较小或瘤细胞病理分化程度较高者[11-12]。
肝癌早期起病隐匿，缺乏特异性临床症状和体征。本研究应用具有高灵敏度和更高的分辨率的CEUS对肝硬化增生结节进行监控，对肝硬化增生结节大小、形态、回声及结节血流灌注等情况可以定期检测，尤其是对于直径
肝癌的早期诊断是影响患者预后的最重要因素。目前，国外对于≤1 cm的HCC的影像学诊断准确性尚持有不同意见，且因短期随访观察确诊再行治疗时也不影响其生存期，故多数采取暂时旷置定期随访观察权宜措施[15]。本研究组认为对于≤1 cm的非常早期HCC病灶，CEUS监测具有很好的诊断价值。因为依靠增强CT、MRI、血管造影等影像方法对微小病灶定性诊断价值有限[16]。超声造影检出微小肿瘤数目方面优于常规超声和CT，超声可清晰观察造影剂灌注肝动脉、门静脉以及肝实质的增强剂廓清，研究证明超声造影时相较CT稍提前[17-19]，故超声造影对肝内微小病灶进行实时动态监测是一种有效、安全及简便的方法[20-22]。因此，针对大量的肝硬化增生结节患者则应采用常规超声与CEUS技术结合进行监测，发挥了医院在肝炎、肝硬化、肝癌三病防治中的管控作用，起到早期防治的功能。
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