噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗吸入剂治疗中重度稳定期慢性阻塞性肺疾病的临床研究
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摘要：目的 探讨噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗吸入剂治疗中重度慢性阻塞性肺疾病（COPD） 稳定期患者的临床疗效及安全性。方法 将79例中重度COPD患者随机分为观察组40例和对照组39例，对照组给予布地奈德福莫特罗粉吸入剂，观察组给予噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗粉吸入剂，治疗6 个月。记录治疗前后2组运动耐力情况及呼吸困难评分，比较治疗前后肺功能指标、血气分析指标的差异以及治疗期间不良反应的发生率。结果 与治疗前比较，2组治疗后6 min 步行实验（6MWT）、呼吸困难分级明显改善（P
关键词：噻托溴铵；布地奈德；福莫特罗；慢性阻塞性肺疾病；肺功能
作为一种破坏性肺部疾病，慢性阻塞性肺疾病（COPD）以不完全可逆的气流受限为特征，临床常表现为慢性咳嗽、胸闷、气短等，严重时会导致运动能力退化，甚至死亡。近年来，COPD发病率逐年升高，严重影响了患者的生活质量，而药物治疗的主要目的是缓解临床症状、降低急性发作率、改善肺功能。目前，长效β2受体激动剂联合吸入糖皮质激素已成为COPD全球创议指南中肺功能中重度受损患者的主要治疗药物[1]。福莫特罗为长效速效β2受体激动剂，与布地奈德联用可增强疗效[2]。作为一种新型长效抗胆碱能药物，噻托溴铵长期吸入可改善吸气量和肺功能，延缓肺功能恶化，减少急性发作的频率[3]。本研究采用噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗吸入剂治疗中重度COPD稳定期患者，取得了良好疗效，现报告如下。
1资料与方法
1.1一般资料 选取2013年9月～2015年7月常熟市中医院收治的中重度COPD患者79例，所有患者均符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》中重度COPD诊断标准[4]，其中男45例，女34例；年龄56～83岁，平均年龄（62.5±7.2）岁。纳入标准：①2 w内未使用抗生素或无急性发作史；②近1个月未口服或吸入糖皮质激素，入组前停用短效支气管舒张剂≥2 d，停用长效支气管舒张剂≥14 d；③既往无支气管哮喘史及自身免疫性疾病、心血管疾病或其他肺部疾病。将患者随机分为观察组40例和对照组39例，观察组男25例，女15例；年龄56～80岁，平均年龄（61.4±7.6）岁；病程3～9年，平均病程（5.6±1.8）年。对照组男20例，女19例；年龄59～83岁，平均年龄（63.1±7.0）岁；病程2～9年，平均病程（5.4±1.7）年。两组一般资料比较无显著差异（P>0.05），具有可比性。
1.2方法 两组均接受呼吸操锻炼、镇咳、化痰等基础治疗。对照组给予布地奈德福莫特罗粉吸入剂（商品名：信必可都保，阿斯利康公司生产）160 μg/4.5 μg，2吸/次，2次/d。观察组在对照组基础上给予噻托溴铵粉吸入剂（商品名：思力华，勃林格殷格翰公司生产）18 μg，1次/d。吸入后，均采用清水漱口，治疗周期均为6 个月。
治疗前后，采用德国耶格Master Screer肺功能仪检测患者肺功能改善情况，主要包括用力肺活量（FVC）、第1 s用力呼气量（FEV1）、FEV1/FVC及最大呼气流量（PEF）；采用德国西门子RAPID Point 500全自动血气分析仪对动脉血二氧化碳分压（PaCO2）及动脉血氧分压（PaO2）进行测定。
1.3观察指标 记录治疗前后两组运动耐力情况及呼吸困难评分；比较治疗前后肺功能指标、血气分析指标的差异以及治疗期间不良反应的发生率。
1.4判定标准 采用6 min 步行实验（6MWT）对运动耐力进行评定，通过在室内长走廊来回步行，以测量6 min行走的距离。采用改良英国医学研究会呼吸困难量表（mMRC）进行呼吸困难指数评分，0级：除剧烈运动外，通常感觉不到呼吸困难；1级：上坡时呼吸急促或平地急行时气短；2级：由于气短致平地行走时慢于同龄人或依照自己步速平地行走时必须停下来休息；3级：平地行走数分钟或100米出现气短；4级：进行轻微活动如穿衣等伴有呼吸困难，且不能离开房间[5]。
1.5统计学分析 采用SPSS 17.0统计学件进行统计处理。定量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验；计数资料以[n（%）]表示，采用？字2检验。P
2结果
2.1运动耐力及呼吸困难改善情况 治疗前，两组6MWT、呼吸困难分级比较无显著差异（P>0.05）。治疗后，两组6MWT、呼吸困难分级明显改善（P
2.2 两组治疗前后肺功能相关指标比较 治疗前，两组FVC、FEV1、PEF、FEV1/FVC等肺功能指标比较无显著差异（P>0.05）。治疗后，两组FVC、FEV1、PEF、FEV1/FVC等均较治疗前明显升高（P
2.3 两组治疗前后血气分析指标比较 治疗前，2组PaO2、PaCO2水平比较无显著差异（P>0.05）。治疗后，两组PaO2较治疗前明显增加（P
2.4不良反应发生情况 治疗期间，两组均未见严重不良反应发生，且无因不良反应而提前终止研究者。
3讨论
COPD是一种常见呼吸系统疾病，主要病理改变为长期气道炎症刺激下的肺实质破坏与气道重塑，病程可分为急性加重期和稳定期[6]。COPD急性发作时，肺实质、血管及气道内的慢性炎症会造成气流受限和气道阻塞，且炎症反应即使在稳定期也依然存在。中重度COPD患者肺功能下降速度加快，且急性发作次数增多，使其生活质量受到严重影响，因此对中重度COPD稳定期患者采取有效治疗尤为重要。
糖皮质激素具有局部高效抗炎作用，是气道炎性反应性疾病治疗的首选药物。研究发现，吸入型长效支气管扩张剂能有效改善COPD患者临床症状，促进肺部通气及气体交换，缓解局部炎症反应，从而延缓疾病进展，其有效成分主要为抗胆碱能药物和β2受体激动剂[7-8]。噻托溴铵是一种新型抗胆碱能药物，可选择性作用于胆碱 M1、M3受体，而M1、M3受体的慢速解离作用亦可使噻托溴铵获得长效特性[9]。研究表明，噻托溴铵具有抗炎、减少气道分泌物、抑制上皮细胞释放 5-羟基花生四烯酸等作用，且可保持气道 24 h开放，已成为近年来COPD治疗的一线用药[10]。作为一种长效、高选择性β2受体激动剂，福莫特罗可选择性结合β2受体，激活腺苷酸环化酶，并保持痉挛支气管处于舒张状态[11]。此外，其还可通过激活无活性的糖皮质激素受体来增强糖皮质激素的抗炎作用。布地奈德是一种高效局部糖皮质激素，不仅可抑制与哮喘发病相关的多种炎症细胞的活性，如肥大细胞、嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞等，还可通过增加β2受体mRNA来逆转β2受体下调，从而保护气道重塑[12-13]。呼吸困难使COPD患者日常活动受限，被认为是引起致残的重要因素。本研究结果显示，两组治疗后6MWT、呼吸困难分级、肺功能、血气分析结果均较治疗前明显改善，但观察组改善更为明显，说明噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗可有效改善患者运动耐力、呼吸困难症状及肺功能，纠正缺氧和二氧化碳潴留，从而提高生活质量，提示两药联合使用治疗中重度COPD稳定期患者疗效显著，与Oostenbrink等[14]研究结果相似；治疗期间，两组均未见严重不良反应发生，说明噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗安全性高，患者易接受和使用，原因可能在于：①β2受体激动剂与抗胆碱能药物具有不同的作用靶点，与相应受体结合，且对支气管的舒张作用稳定、持久；②与糖皮质激素联合使用具有协同效应，可使肺功能和临床症状得到明显改善。
综上所述，噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗能有效改善中重度COPD稳定期患者的肺功能，延缓病情进展，且安全、可靠，值得临床推广应用。
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辑/高章利