茚达特罗对比噻托溴铵治疗COPD的系统评价
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摘要：[目的]系统评价茚达特罗对比于噻托溴铵治疗慢性阻塞性肺疾病（copd）的有效性和安全性，以为临床治疗提供参考。[方法]计算机检索PubMed、EMBase、Cochran图书馆、CNKI、维普和万方数据库，收集茚达特罗（试验组）对比噻托溴铵（对照组）治疗COPD的随机对照试验（RCT），提取资料并评价质量后，采用Rev-Man5.2统计软件进行分析。[结果]共纳入7项RCT，合计7487例患者。Meta分析结果显示，试验组患者第1秒用力呼气容积（FEVi）高于对照组，但差异不显著[MD=O.01，95%CI（0.（0.00，0.03），P=0.10]；当去掉只包含重度COPD患者的一项研究后，试验组的FEVi显著高于对照组[MD=0.02，95%CI（0.01，0.04），P=0.005]。试验组圣乔治呼吸问卷（SGRQ）评分[MD=-1.35，95%CI（-2.18，-0.51），P=0.002]显著低于对照组。试验组不良反应总体发生率没有显著差异，但咳嗽发生率显著高于对照组[RR=2.07，95%CI（1.34，3.20），P
[结论]茚达特罗治疗COPD在有效性方面优于噻托溴铵，但更易引起咳嗽。受纳入的文献量和样本量限制，研究结论的实际可信度尚有待于更多高质量的RCT进一步验证。
关键词：茚达特罗；噻托溴铵；慢性阻塞性肺疾病；Meta分析；疗效
中图分类号：F24 文献标识码：A doi：10.19311/ki.1672-3198.2016.06.043
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种以不完全可逆、进行性气流受限为特征的疾病，目前居全球死亡原因的第4位。根据WTO和流行病学数据，COPD的患病率和死亡率呈逐年增加趋势，到2020年COPD将居世界疾病经济负担的第5位，成为全球第三大致死疾病。支气管舒张药是控制COPD症状的重要治疗药物，主要包括β2受体激动药和抗胆碱能药。茚达特罗（Indacaterol）是一种新型长效β2受体激动剂，可以快速起效，发挥长达24小时舒张支气管的作用，每日仅需吸入1次便可以明显改善肺功能呼吸困难症状和肺功能，提高患者的生命质量；噻托溴铵（Tiotropium）是一种具有特异选择性的抗胆碱药物，通过与胆碱能受体结合，能发挥持久的支气管扩张作用，可以每日用药一次，有利于提高患者的依从性。本研究采用meta分析的方法对茚达特罗与噻托溴铵比较治疗COPD的随机对照试验进行分析，比较两者的临床效果及安全性，以期为临床治疗提供依据。
1资料与方法
1.1纳入与排除标准
纳入标准：（1）RCT；（2）研究对象为诊断为COPD的患者，不考虑年龄与性别；（3）干预措施：试验组患者用茚达特罗，对照组患者给予噻托溴铵，均采用吸入方式给药。（4）结局指标主要指标：①第1秒用力呼气容积（FEVl），次要指标：②圣乔治呼吸问卷（SGRQ）评分、③不良反应发生率。
排除标准：（1）重复发表的文献和综述文献；（2）非随机对照试验的文献；（3）非中文或英文文献。
1.2文献检索
计算机检索PubMed、Cochrane图书馆、EMBase、维普、CNKI和万方数据库，均以从数据库建库起至2015年12月止为检索时限。英文检索词为：“indacaterol”、“Tiotropium”、“COPD”、“Chronic obstructive pulmonarydisease”、“RCT”；中文检索词为：“茚达特罗”、“噻托溴铵”、“慢性阻塞性肺疾病”、“随机对照试验”。
1.3资料提取和质量评价
根据预先制定的标准对检索出的文献进行初步筛选，将重复发表的文献和明显不符合要求的文献剔除；对不能确定的文献阅读全文后进一步确定是否保留。由两位研究者使用预先制定好的提取表独立进行数据提取，对文献的数据提取和质量评价采用交叉核对方式，如遇分歧则通过讨论解决。文献方法学质量评价采用Cochrane系统评价手册5.0质量评价标准进行。
1.4统计学方法
统计分析采用Rev Man 5.2统计软件。连续型变量采用均数差（MD）为效应分析统计量；分类变量采用相对危险度（RR）为效应分析统计量，采用95%可信区间（CI）进行区间估计。对纳入研究的异质性检验采用2检验，若纳入的各研究间无统计学异质性（P>0.10，I2≤50%），则采用固定效应模型；反之，则需要对研究间异质性的来源进行分析，可以将异质性大的研究去掉再采用固定效应模型分析。若无法用固定效应模型，可以采用随机效应模型进行Meta分析。
2结果
2.1纳入研究基本信息
初步检索到相关文献537篇，根据制定的纳入排除标准，对文献的题目、摘要、全文进行仔细阅读后，排除非随机对照试验，重复研究、综述等，最终纳入7项RCT，合计7487例患者。纳入各研究的基本情况见表1。
2.2纳入研究质量评价
7项研究均为平行设计的对照试验，均自称为“随机”，但只有4项研究描述了具体的随机方法，5项研究采用双盲，7项研究均采用分配隐藏。所有纳入的RCT均不存在失访病例和选择性报道结果。
2.3 Meta分析结果
2.3.1 FEV1
FEV1定义为给药后23h10min和23h45min后两次测量的均值。6项研究报道了FEV1，各研究间无统计学异质性（P=0.14，I2=37%），采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，试验组患者的FEV1高于对照组，两组差异无统计学意义[MD=0.01，95%CI（0，0.03），P=0.10]。但当去掉只包含重度COPD患者的研究Decramer（2013）后，剩余的5项研均包含中度与重度患者，研究间无统计学异质性（P=0.58，I2=O%），试验组患者的FEVl显著高于对照组，两组比较差异有统计学意义[MD=0.02，95%CI（0.01，0.04），P=0.005]，结果详见图1。结果表明，茚达特罗对COPD中重度患者的FEV1的改善显著优于噻托溴铵。
2.3.2 SGRQ评分
圣乔治呼吸问卷（SGRQ）对慢性气流受限疾病对患者生活质量的影响程度进行评价，包括疾病、症状活动能力3部分问题，其问卷总分波动在O（没有影响）～100（极度影响）之间。4项研究报道了SGRQ评分，异质性检验结果显示各研究间具有同质性（P=0.38，I2=5%），可采用固定效应模型。Meta分析结果显示，试验组患者的SGRQ评分显著低于对照组，两组比较差异有统计学意义[MD=-1.35，95%CI（-2.18，-0.51），P=0.002]，详见图2。表明相比于噻托溴铵，茚达特罗可以显著改善患者的生活质量。
2.3.3不艮反应
纳入的7项研究均报道了不良反应发生率。相较于噻托溴铵，茚达特罗组咳嗽[RR=1.48，95%CI（1.24，1.76），P
2.3.4发表偏倚分析
采用RevMan5.2软件对纳入的研究绘制倒漏斗图（以FEV1为指标），结果见图3。结果显示，倒漏斗图明显不对称，提示存在发表偏倚，阴性结果的试验可能未发表。
3讨论
本系统评价共纳入7项RCT，合计7487例患者。Meta分析结果表明，茚达特罗组患者第1秒用力呼气容积（FEV1）高于噻托溴铵组，但差异不显著[MD=0.01，95%CI（0，0.03），P=0.10]。进行敏感性分析，去掉只包含重度COPD患者的研究Decramer（2013）后，此时剩余的5项研究中、重度COPD患者皆有，试验组的FEV1显著高于对照组[MD=0.02，95%CI（0.01，0.04），P=0.005]，两组差异有统计学意义。基于此，我们认为茚达特罗可能在中度COPD患者中改善肺功能的效果优于其在重度COPD患者中的疗效。在次要结局指标中，茚达特罗组的圣乔治呼吸问卷（SGRQ）评分[MD=-1.35，95%CI（-2.18，-0.51），P=0.002]显著低于噻托溴铵组，表明其有着更好地改善患者生活质量的效果。茚达特罗和噻托溴铵的不良反应有咳嗽、COPD加重、鼻咽炎、头痛、肺炎等。两组的不良反应总体发生率没有显著差异，但茚达特罗组咳嗽发生率显著高于噻托溴铵组[RR=2.07，95%CI（1.34，3.20），P%0.001]，两组差异有统计学意义。
本系统评价的局限性包括：（1）偏倚风险：可能会因漏掉未发表的阴性结果的研究而存在发表偏倚。（2）干预措施：纳入试验的实施时间范围从2周到52周不等，有些合并研究中的用药疗程不同，可能造成各研究间的临床异质性。
综上所述，茚达特罗在改善COPD中重度患者肺功能和生活质量方面优于噻托溴铵，但相较于噻托溴铵其更易引发咳嗽。受纳入的文献量和样本量限制，研究结论的实际可信度尚有待于更多高质量的RCT进一步验证。