新型药物成瘾机理研究进展

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甲 基 苯 丙 胺 ( methamphetamine，MA ) 俗 称“冰毒”，是一种具有精神活性的新型，属于苯丙胺类兴奋剂( amphetamine-type stimulant，ATS) ，其衍生物 3，4 亚甲二氧基甲基苯丙胺( 3，4methlenedioxymethamphetamine ，MDMA ) 具有极强的精神兴奋和致幻作用，俗称“”。MA 长期滥用及成瘾已成为严重的公共卫生问题和社会问题，探索 MA 成瘾的神经机制，获取治疗和预防 MA 成瘾的方法迫在眉睫。药物成瘾神经机制的学说很多，而普遍接受的观点为自然奖赏物的替代学说［1］，即认为脑内存在对毒 品 使 用 产 生 奖 赏 效 应 的 系 统 ( reward sys-tem ) ; 既往 的 研 究 多 集 中 在 神 经 生 物 学 领 域 ，而2 0 世纪 9 0 年代迅速兴起的功能性影像技术 ，可以无创地观察药物滥用对脑结构和功能的影响，以此来研究成瘾的神经机制。

1 针对“奖赏系统 ”的神经生物学研究进展

以往研究普遍认为中枢神经系统内存在“奖赏系统”，主要涉及中脑腹侧被盖区( ventral tegmentalarea ，VTA ) 、伏 核 ( nucleus accumbens ，NAc ) 、弓 状核、杏仁核、蓝斑和 中 脑 导 水 管 周 围 灰 质 等 脑 区;中脑 边 缘 多 巴 胺 系 统 ( mesolimbic dopaminesystem，MLDS ) 是其关键 ，中脑腹侧被盖区及其投射区的伏核是主要的神经解剖结构; 此外还涉及多种神经递质，如多巴胺( dopamine ，DA) 、5-羟色胺( serotonin，5 -HT ) 、乙酰胆碱 ( acetylcholine ，Ac h ) 、γ -氨基丁酸( γ-aminobutyric acid，GABA ) 以 及 内 源 性 阿 片 肽( endoogenous opioid peptides) 系统等，上述神经脑区及神经递质的相互协调参与了奖赏效应的形成［2］。

1 ． 1 中脑边缘 -多巴胺神经系统中脑边缘-多巴胺神经系统回路是中枢“奖赏系统”的关键部分，起源于中脑腹侧被盖区，通过前脑内侧束投射到边缘系统和皮层的 DA 能神经元胞体，终止于伏核。另外前额叶皮层、杏仁核、海马、终纹状核存在下行至腹侧被盖区的长程谷氨酸能回路和抑制性的 γ-氨基丁酸神经回路，同时伏核内的神经元还进一步投射到腹侧苍白球( ven-tral pallidum ，VP ) 并通过 VP 投 射 到 其 他 脑 区 。 成瘾性药物的滥用会导致正常的奖赏系统相关神经回路和核团病理性改变，特别是增强中脑多巴胺神经元的功能，尤以伏核更为显著［3，4］。可卡因可通过阻滞多巴胺转运蛋白( dopamine transporter，DAT)来增加多巴胺神经元的功能，这可能是可卡因成瘾的机制［5］，而 Zahniser 等［6，7］发现苯丙胺类药物在成瘾上有类似的机制，不同的是，细胞内的苯丙胺兴奋剂可诱导 DTA 重分布从而增强中脑多巴胺神经元的功能; 研究同时发现，苯丙胺类兴奋剂还可以促进多巴胺神经元末端 DA 的释放，引起滥用者对苯丙胺类兴奋剂产生精神依赖。另外，Carati 等［8］还进一步发现，多巴胺不同受体在甲基苯丙胺成瘾过程中所发挥的作用是不同的，多巴胺 D1受体和甲基苯丙胺诱导自身给药、位置偏爱及觅药行为密切相关，而 D2受体则和甲基苯丙胺介导的神经毒性有关。

1 ． 2 5 -羟色胺神经系统5 -HT 系统与 MA 药物成瘾有密切关系但内生的 5-HT 并不直接参与多巴胺神经元的损伤，其对中枢“奖赏系统”DA 释放的调节可能是 5-HT 系统在药物成瘾中的作用 机 制［9］。MA 一 方 面 通 过 5-HT 的再摄取转运体独立机制促进 5 -HT 内生和释放［10］; 另一方面，大量内生的 5-HT 可增加 DA 的合成与释放。Proudnikov 等［11］向 NAc 内 直 接 注 射 5-羟色胺受体 5-HT3 激动剂发现可提高该区 DA 的含量，5-HT3 受体拮抗剂则可抑制 NAc 区 DA 升高的电活动。

1 ． 3 谷氨酸神经系统Eric 等［12］研 究 发 现 VTA 部 位 定 位 给 予 α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体拮抗剂可对抗可卡因和海洛因成瘾，相反给予该受体激动剂可替代可卡因恢复大鼠的压杆行为; 刺激 VTA 部位谷氨酸受体可诱发动物自发性探索行为并可增加伏核、前额叶皮层 DA 的释放。针对甲基苯丙胺的动物实验研究发现甲基苯丙胺同样能增加 VTA 部位谷氨酸能神经元的活性，从而诱发伏核、前额叶皮层 DA 释放增加［13］。

1 ． 4 GABA 能神经系统GABA 属于抑制性氨基酸类递质 ，苯丙胺类药物可以对 GABA 能神经元直接产生损害，从而降低后者对 DA 神经元抑制性调节［14］。Voigt 等［15］的研究证实了这一点，通过给予 γ-氨基丁酸刺激性受体 GABAB 变 构 调 节 剂 可 以 对 抗 甲 基 苯 丙 胺 损 伤GABA 能神经元所致的大鼠位置性偏爱行为 ，并且可以改善甲基苯丙胺诱导的认知障碍。

2 针对“奖赏系统 ”的脑功能磁共振成像研究进展

脑功能磁共振成像技术( functional magnetic res-onance imaging ，fMRI ) 是一种 非 侵 入 性 的 反 映 脑 血流和血氧变化的脑功能影像技术，主要包括血氧水平依赖的功能成像技术( blood oxygen level dependentfMRI ，BOLD -fMRI ) 、磁 共 振 波 谱 ( magnetic resonancespectroscopy ，MRS ) 、弥 散 张 量 成 像 技 术 ( diffusiontensor imaging ，DTI ) 、磁共振扩散加权成像 ( diffusionweighted imaging ，DWI ) ; 而通过基于体素的脑形态学测量法( voxel based morphometry，VBM) 可以了解颅脑结构上的细微变化。

2 ． 1 血氧水平依赖功能成像

当神经 元 兴 奋 时，脑 电 活 动 引 起 脑 血 流 量 增加，从而导致局部脑血液去氧血红蛋白含量减少，氧合血红蛋白相对增加。而去氧血红蛋白是顺磁性物质，可致横向磁化弛豫时间( T2) 缩短，从而引起 T2加权像( T2WI ) 信号增强 ，这种信号变化可被磁共 振 成 像 设 备 用 来 反 映 脑 局 部 神 经 元 的 活动［16］。Langleben 等［17］利用 fMRI 研究美沙酮维持治疗海洛因成瘾疗效时，报告过治疗前海洛因成瘾者脑区 BLOD 的激活情况，发现在双侧眶额皮质、腹侧扣带回前端、左侧岛叶和右侧杏仁核发现 BOLD 信号变化而 出 现 明 显 激 活 区。Vllm 等［18］通 过 给 志愿者静脉直接注射小剂 量 甲 基 苯 丙 胺 来 研 究 MA成瘾机制发现 MA 可致眶额皮质中部、扣带回皮质前端及腹侧纹状体三个脑区出现激活，此外，受试者静脉给药后的兴奋程度与 fMRI 某些激活区存在相关性，其中扣带回皮质前端及腹侧纹状体的激活和精神兴奋存在一定程度的相关，而眶额皮质中部的激活则相对独立，后者可能与苯丙胺类兴奋剂的药物强化及成瘾有关。BOLD-fMRI 可以反映“奖赏系统”的组成以及各脑区间功能上的相互关系，间接证实了“奖赏系统”的存在及如何参与了药物的成瘾过程。

2 ． 2 磁共振波谱技术

化学位移效应( chemical shift effect) 导致不同化合物同种原子核的共振频率偏移，采集到的磁共振信号称为时域自由感应衰减信号( free induction de-cay signal ，FID ) ，后者通过傅立叶转换后即为磁共振波谱［19］。MRS 能对代谢产物进行定量分析 ，研究发现传统成瘾者脑实质内乙酰天门冬氨酸( n-acetyl-aspartate ，NAA ) 和乙酰胆碱含量下降 ，而乳酸盐含量上升［20］。Sung 等［21］发现 MA 成瘾者也有类似改变，且 MA 前额叶白质 NAA 浓度和 MA 累积剂量呈负相关，而前额叶灰质 NAA 浓 度 和 MA 戒 断 时 间呈正相关。Salo 等［22］进一步研究发现短时间( 6 个月以内) 戒断的 MA 患者前扣带回 NAA 浓度低于长期戒断者( 1 年以上) 和正常人，而后两者间没有明显差异，认 为 这 很 可 能 和 前 扣 带 回 神 经 功 能 有关，而这些异常是否与 MA 戒断后复吸存在联系有待进一步的研究。MRS 对代谢产物的定量分析弥补了其他磁共振技术在生化及代谢分析方面的不足，进一步揭示 MA 成瘾的可能机制。

2 ． 3 弥散张量成像

在具有固定排列顺序的神经纤维内部，水分子在各个方向的弥散是不同的，通常更倾向于沿着纤维束走行的方向，而很少沿着垂直于纤维束走行的方向进行弥散，而 DTI 正是通过描述神经纤维束内水分子的弥散运动，并以显示不同方向上的相关性来反映神经纤维束的走行和连接特征［23］。弥散张量成像为进一步研究甲基苯丙胺滥用者脑微观结构的改变提供了方法，多数研究借此发现甲基苯丙胺滥用者在额叶和基底节脑区结构和功能 的 异 常 改 变。Alicata 等［24］运 用 DTI 对 30 例MD 滥用者额叶白质和基底节区进行研究发现 ，滥用者右侧额叶白质各向异性系数减小，推断长期滥用 MD 可致该区神经轴突的损伤，而且第一次用药年龄较早、日平均用药剂量较大的滥用者会导致左侧尾状核和壳核髓鞘的损伤。DTI 的 研 究 可 更 深层次探索 MA 滥用后神经纤维束的损伤情况，从而在微观结构上揭示 MA 成瘾的可能机制。

2 ． 4 基于体素的脑形态学测量法

基于体素的脑形态学测量法是应用解剖分割程序将高分辨率、高清晰度、高灰白质对比的三维MRI 梯度回波 T1 加权像进行解剖分割 ，再利用参数统计检验对分割的脑组织成分( 如灰质、白质或脑脊液) 逐个进行体素组织间比较分析，定量测出脑灰质和白质的浓度体积，量化分析发现潜在的脑形态学上的异常［25］。Matochik 等［26］运用 VBM 方法研究发现，可卡因成瘾者白质密度没有明显变化，而额叶特别是双侧扣带前回、眶额回中部和右半球扣带回中、背侧灰质密度降低。有关苯丙胺的研究亦发现，长期的苯丙胺兴奋剂的滥用可致额叶中部灰质体积的下降，特 别 是 眶 额 部 及 额 叶 前 中 部 下 降 更 为 明 显［27］。VBM 做为一种新的形态学测定方法 ，能 定 量 比 较两组或多组脑结构之间的差异，弥补了传统的神经生物学 方 法 在 脑 形 态 结 构 方 面 研 究 的 不 足，但VBM 的统计效力依赖于不同被试之间脑结构的配准精度，且 该 算 法 对 脑 深 部 核 团 的 测 量 也 相 对 局限。

2 ． 5 磁共振扩散加权成像

磁共振扩散加权成像和 DTI 成 像 原 理 基 本 相同，都是通过监测水分子在不同组织中表观扩散系数差异来反映组织的结构变化［28］。DWI 采集的信息不如 DTI 丰 富 因 而 很 少 用 于 毒 品 研 究，但 DWI对海洛因中毒性脑病的诊断较敏感，该病可致未脱髓的髓 鞘 中 液 体 滞 留 而 表 现 出 白 质 弥 散 系 数 降低［29］。

3 存在的问题和展望

MA 作为新型与传统成瘾相比具有躯体依赖较轻，戒断症状不明显，而极易产生精神依赖，曾 一 度 被 误 认 为 非 可 成 瘾 性 药 物，其 衍 生 物MDMA 在青年人群中滥用的情况则更为严重 。 虽然针对成瘾的可能神经机制已做了广泛的研究，但 MA 因其本身药物作用的特殊性，其成瘾机制仍然不十分清楚。传统神经生物学对 MA 成瘾机制的探索在药物治疗 MA 成瘾上取得了一定的成效，但与成瘾有关的神经递质和脑区之间相互作用和联系的研究则相对缺乏。随着功能神经影像学的发展，未来有关药物成瘾机制的研究可能侧重于综合运用神经生物学的研究方法与功能影像学方法。此外，利用功能影像技术对 MA 成瘾者脑结构的分析有助于发现脑灰、白质和神经纤维结构异常的脑区，分析该异常脑区在成瘾中所起到的作用以及该脑区与正常脑结构的功能关系，可进一步确定外科手术切除或毁损的范围，从而达到精确切除病灶及治疗 MA 成瘾的目的。