双相情感障碍临床治疗进展
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【关键词】 双相情感障碍；心境稳定剂；抗抑郁剂；抗精神病药
双相情感障碍（Biplar Dsorder，BPD）是精神科的常见疾病，发病率约1%～8%，终生患病率1.5%～3.0%。BPD占精神科临床情感障碍约50%，是当今全球主要精神卫生问题。其特征为反复发作的躁狂和抑郁以及混合发作，可伴有焦虑、冲动、物质滥用，自杀率约15%。该病功能残疾相对较高，病程复杂，易复发，治疗难度大。由于BPD极易被误诊和不恰当的治疗，因此对其未能获得满意的识别率和及时有效的治疗率，严重影响患者的预后［1～3］。鉴于上述情况作者对BPD的临床治疗相关问题进行综述如下。
1 BPD的诊断及误诊
1.1 BPD的诊断 1957年Leonhard把躁郁症一分为二，提出单双相情感新概念，把单相（仅有抑郁发作）从躁郁症（双相）中分离出来，提出两者并非一个病而是两种不同的疾病实体。
单相抑郁障碍通常指单相抑郁或重性抑郁障碍（MDD）。单相躁狂或单纯躁狂（pure mania）因相对少见，故DSM和ICD未将单相躁狂单独分类，而是把所有的躁狂和轻躁狂，即使无抑郁发作都视为双相。我国学者对此持保留态度，单相躁狂虽少，但确实存在，不应归入双相情感障碍。单双相障碍诊断要点是有或无躁狂、轻躁狂发作，双相障碍至少有一次躁狂，轻躁狂或混合发作，单相障碍仅有抑郁发作而无躁狂、轻躁狂或混合发作。BPD1指有一次或多次躁狂发作或混合发作，即界定BPD1的要点是躁狂发作，而不是轻躁狂。BPD2指有一次或多次轻躁狂发作，无躁狂发作，但有MDD发作，如以后出现躁狂发作则诊断应改为BPD1。
1.1.2快速循环型 1974年有Dunder和Fieve提出，指双相情感障碍患者频繁发作（4次・a1），发作可以是躁狂、轻躁狂，抑郁或混合发作。可见于BPD1和BPD2患者。估计双相情感障碍中有10%～30%为快速循环型，74%为女性且以抑郁发作较多见。仅20%在起病时快速循环。晚发型可能因为应激、物质依赖、低钾和抗抑郁剂而诱发，被称为心境不稳定剂，停药可能终止循环，但可能代之以严重的抑郁发作，处理较为困难，预后一般也较差。
1.1.3混合或心境恶劣躁狂（不愉快躁狂） 躁狂患者约40%伴明显心境恶劣或抑郁症状（混合状态），即充分发展的躁狂和抑郁症状共存，在1 w内每天均符合躁狂诊断标准和MDD（除时间不足2 w外）的诊断标准。
DSMIV中提到抗抑郁剂诱发的躁狂，不是BPD1未说明理由，我国CCMD3归为BPD混合型。自然病史资料是否每次抗抑郁药都诱发躁狂，或仅限于有自发转躁的患者尚不清楚［3］。
1.2 BPD的误诊 误诊是BPD临床实践中常见的一个问题，其中最常见的就是误诊为单相抑郁（unipolar disorder，UPD），有相当比例的BPD患者被误诊为UPD，误诊为UPD给患者带来的危害巨大，因单用抗抑郁剂可增加患者出现轻躁狂、躁狂和快速循环发作的风险。误诊为UPD的原因：（1）首次发作为抑郁发作的患者易被误诊，在临床上BPD患者以抑郁发作起病者10倍于以躁狂发作起病者。（2）DSMIV中对轻躁狂的诊断过于严格，需要患者满足症状标准，并且至少持续4d；但轻躁狂的持续时间一般是1 d～3 d。（3）许多患者在就诊时不能回忆轻躁狂发作，或将曾经出现过的轻躁狂发作视为正常行为的范畴，甚至当作渴望出现的状态。（4）部分医生未能及时识别患者的轻躁狂或躁狂发作。（5）不典型的抑郁症状在双相抑郁中更为常见。另外，误诊为其他精神疾病也普遍，例如，情绪低落被误诊情感淡漠，急性躁狂中的思维奔逸被误诊为思维松散，患者出现的幻觉、妄想等精神病性症状也可被认为是精神分裂症的证据。BPD常与焦虑障碍共存，当焦虑症状严重时，可掩盖BPD证据，而焦虑却是躁狂状态的一个固有症状，儿童期出现的BPD，通常伴有注意缺陷多动障碍和品行障碍。由于儿童青少年期BPD的症状表现不典型，因此做出正确诊断有一定难度，另外BPD患者共患物质相关障碍的比例很高，也使部分患者误诊或漏诊［2～4］。
1.3 减少误诊的途径 临床医生应全面系统地了解患者的病史，力图掌握其临床特征，通过询问在抑郁发作之前或之后是否有过显著的轻躁狂症状，来提高BPD诊断的准确性；是否在不同时期出现过心境不稳定性，也有助于发现潜在的BPD，还要追溯患者的家族史和患者的病前人格特征，对患者的临床资料进行纵向系统分析，这对正确诊断往往会起到重要作用。为减少误诊下列情况可供参考：（1）首次发作越年轻，BPD的可能性越大；（2）抑郁发作频率越多，BPD的可能性也越大；（3）BPD的症状学特点也有助于鉴别，BPD与MDD的临床特点相比较有精神运动迟滞和睡眠多，焦虑激越、躯体主诉和体重减轻少，起病时间较早（20 a左右）；（4）有BPD的家族史者，BPD的可能性也较大［2～3］。
2 BPD的药物治疗
2.1 心境稳定剂（MS）的应用 对BPD的治疗，不论为何种临床亚型，MS均居举足轻重的地位。对于躁狂或抑郁发作，具有治疗和预防复发的作用，且不会引起躁狂和抑郁相互转相（以下简称转躁），也不会导致频繁发作。目前公认的MS有锂盐、丙戊酸盐和卡马西平。另外拉莫三嗪、托吡酯、加巴喷丁等抗抽搐药，以及氯氮平、利培酮、奥氮平和奎硫平等非经典抗精神病药也有一定的MS作用［2］。
1949年Cade首先发现锂盐能治疗躁狂，1960年至今锂盐一直是治疗BPD的首选用药。它对急性躁狂发作和抑郁发作均有效，长期使用能预防复发，并能降低患者的自杀率。但是约有42%～64%的患者尤其是混合状态和快速循环（RC）患者对锂盐反应不佳。此外锂盐毒性大，治疗窗狭窄，需经常监测血药浓度，临床使用不方便，患者依从性差。故锂盐在BPD的治疗中也受到一定的限制［1］。王相立等用不同剂量碳酸锂对51例双相躁狂患者的维持治疗效果进行了3 a的随访研究，结果显示碳酸锂的维持剂量不同则抗复发的效果不同，治疗量维持组3 a累计缓解率明显高于1/2治疗量维持组，前者复发的危险性比后者小152%。提示治疗量可能时双相情感障碍维持治疗的最佳剂量［5］。对于双相抑郁的随机对照研究中，锂盐有效率为79%，显效率为36%［4］。Nemeroff等对锂盐分别加用安慰剂、帕罗西汀、丙咪嗪的疗效进行比较后发现，当血锂浓度≥0.8 mmol・L-1时，联用抗抑郁剂的疗效与联用安慰剂的差异无显著性；而当血锂浓度<0.8 mmol・L-1时，联用帕罗西汀的疗效比安慰剂更好。表明当血锂浓度≥0.8 mmol・L-1时，锂盐本身就具有可靠的抗抑郁疗效；当血锂浓度＜0.8 mmol・L-1时，锂盐的抗抑郁作用较弱［6］。
2.1.1丙戊酸钠对急性躁狂发作的疗效与锂盐相似，对混合状态和RC的疗效优于锂盐，持续使用能减少BPD的复发［1］。与锂盐相比，它副作用小，在北美已成为BPD的一线药物。但丙戊酸钠对双相抑郁的疗效并不理想。
2.1.2卡马西平（CBZ）对躁狂发作有效，对混合状态和RC的疗效优于锂盐，但是副作用大。它抗抑郁作用弱，预防复发作用也不强。CBZ合用锂盐起效较单一用药快，但存在药物抵抗，而且它与锂盐合用时，许多患者会出现严重的神经毒性反应。CBZ临床实用性一般，不宜作为治疗BPD的首选用药［1］。
2.1.3托吡酯能缓解精神病患者的兴奋冲动行为，而其抗躁狂作用也为一些研究所证明。Vieta等（2002年）给33名MS治疗无效的BPD患者加用托吡酯，观察6 mo，躁狂相患者的有效率为59%，起效时间为2 w～6 w［1］。陈振华等［7］用托吡酯治疗41例躁狂发作患者，结果显示合用组有效率为63.0%，单用组有效率为35.7%，提示托吡酯作为心境稳定的辅助治疗对患者更有利。托吡酯对BPD治疗的优势在于，除了其可以缓解临床症状之外，更重要的一点是托吡酯对传统治疗引起的体重增加有减轻或预防体重增加的作用。
2.1.4有与安慰剂比较的随机对照研究证实，拉莫三嗪（lamotrigine）能有效治疗急性BPD2［8］ 。目前拉莫三嗪已被32个国家批准用于治疗BPD2，而在我国尚未见临床研究报道。一个大样本的拉莫三嗪（200 mg～400 mg・d-1）与锂盐及安慰剂的对照研究显示，维持治疗18mo后，拉莫三嗪预防抑郁复发的疗效显著优于安慰剂，而锂盐预防躁狂复发的疗效显著优于安慰剂。提示锂盐与拉莫三嗪对躁狂和抑郁的复发可能具有更好的预防作用，但尚需进一步的随机对照研究证实［9］。
2.2 非经典抗精神病药物 经典抗精神病药物对急性躁狂发作有效，但能加重躁狂后抑郁，通常仅用于难以控制的急性躁狂发作，不用于维持治疗［1］。随着非经典抗精神病药的相继开发及研究，现已成为治疗精神分裂症的一线药物，并也用于情感的研究。已有较多报道氯氮平、奥氮平、利培酮等不仅有较好的抗躁狂效果，而且起效迅速［10］。
2.2.1氯氮平（clopine） 氯氮平无论是对双相躁狂或双相抑郁，还是混合状态等，都与治疗精神分裂症相媲美的临床效果。开放性试验显示，单用氯氮平治疗难治性BPD躁狂发作，77.3%的患者YMRS、CGI和BPRS下降＞20%。Puri等（1995）以小剂量氯氮平（25 mg・d-1）辅助治疗无效的BPD患者（包括躁狂发作和抑郁发作），患者情绪显著改善，但在停用氯氮平后，原有症状很快复发。可见氯氮平具有抗躁狂、抑郁和情绪稳定作用［1］。Suppes等（1999年）曾对用≥2种心境稳定剂无效的双相障碍患者加用氯氮平治疗，结果显示≥1 a缓解率较未加用氯氮平组显著增多。氯氮平虽然对躁狂有效且起效快，但是需要逐渐增加剂量，而且副作用较大，可能会抑制骨髓造血功能，需经常监测血象，这些因素都限制了氯氮平的应用，它通常只用于非常难治的BPD［1］。
2.2.2奥氮平（olazapino） 奥氮平是目前研究最多的用于BPD的非经典抗精神病药物，也是迄今美国食品医药管理局（FDA）唯一认可的用于躁狂症的非经典抗精神病药物［1］。Tohen等进行了一项安慰剂对照双盲研究，344名符合DSMIV双相I型躁狂或混合发作的患者随机用奥氮平（5 mg～20 mg・d-1，n=220）或安慰剂（n=114）与锂盐或丙戊酸盐治疗6 w，结果发现联合治疗组的有效率更高［11］。Tohen等又完成一项试验，将310例双相障碍患者随机分成奥氮平组和安慰剂组，为期52 w的双盲平行对照试验，目的是预防复发。躁狂的患者先用奥氮平开放性治疗≥12 w，直至症状缓解。然后在随机服用奥氮平或安慰剂，奥氮平组在预防躁狂和抑郁复发方面明显好于安慰剂组［11］。
2.2.3利培酮（risperidone） Sachs等的研究纳入了156名符合DSMIV双相I型躁狂或混合发作诊断的住院。被试者随机接受锂盐或丙戊酸盐合并利培酮（1 mg～6 mg・d-1；n=52）或氟哌啶醇（2 mg～12 mg・d-1；n=53）或安慰剂（n=51）治疗，为期3 w。发现与联用安慰剂相比，联用利培酮组YMRS评分改善更显著（-13.4～-8.2，P=0.009）［12］。
2.2.4奎硫平（quetiapine） 随机对照研究显示奎硫平与DVP合用治疗青春期BPD急性躁狂发作疗效优于DVP合用安慰剂，试验组镇静副作用较对照组常见，能被患者接受。奎硫平还具有抗抑郁作用，在一项前瞻性开放研究中，双相抑郁患者服用奎硫平4 mo后HAMD评分均自基线下降50%，且很少发生EPS［1］。
以上这些研究均显示在治疗急性躁狂时，心境稳定剂与非经典抗精神病药物联用比单用心境稳定剂的效果更好，起效更快［13］。
2.3 抗抑郁药 BPD抑郁发作的治疗一直是临床一大难题，与躁狂发作相比，抑郁发作更频繁，持续时间更长。对BPD2患者，抗抑郁药的应用可能会诱发转躁，发生率一般在3.7%～30%之间，三环类和四环类抗抑郁药比新型抗抑郁药更易引起转躁。单用抗抑郁药还可能导致RC或使之循环频率增加，因此，应慎用抗抑郁剂。如临床需要，须在充分使用MS的前提下，慎重选用抗抑郁剂。Young等（2002年）将27名接受碳酸锂或DVP治疗的双相抑郁患者随机双分为两组，一组加用帕罗西汀（paroxetine），另一组加用第二种MS（碳酸锂或DVP），疗程6 w。两组抑郁症状均有效缓解，但后一组中途退出较多。揭示MS合用抗抑郁剂与使用两种MS对双相抑郁疗效相当，但易被耐受，更适用于临床，目前临床上较常应用于PBD的抗抑郁药有布普品、SSRI和万拉法辛（venlafaxine），它们较少引起转躁。APA建议将布普品和帕罗西汀作为一线用药，由于布普品不影响，在临床上更受亲睐。Vieta等将60名在服用MS时发作抑郁的BPD患者随机分为两组，分别加用万拉法辛（n=30）或帕罗西汀（n=30）治疗，疗程6 w，有效率分别为48%和43%，无显著性差异。万拉法辛组有3%的患者转为躁狂或轻躁狂，而帕罗西汀组有18%，万拉法辛更适用于治疗双相抑郁［1］。对单用MS抗抑郁效果不明显的患者，通常需要加用抗抑郁药，然而，当MS联合抗抑郁药有很好的疗效后，需要考虑的问题是，继续联合用药还是停用抗抑郁药，如何权衡转躁与抑郁复发的危险性?目前主张曾发生过药物相关躁狂的患者在抑郁症状缓解后尽早停用抗抑郁药，而抑郁发作频繁者至少持续使用抗抑郁药1 mo～3 mo。总之对于双相抑郁的治疗，锂盐和拉莫三嗪可作为急性期和维持期的一线药物；对单用MS疗效不好的患者可以联合SSRI等新一代抗抑郁药，尽量不联合TCAs；但对RC患者应单用或联用MS，而不要联合抗抑郁药［4］。
2.4 其他药物 甲状腺素能调节去甲肾上腺和5羟色胺以及它们受体的功能，与情绪密切相关。甲状腺素经常用于辅助治疗难以控制的情感障碍，它对RC和BPD的维持治疗有效。Baumgartner等（1994年）用超生理剂量的甲状腺素（250 mg～500 mg・d-1）辅助治疗6名难治性的非RC型BPD患者，患者复发次数和住院次数显著减少，其中3名在随访期未见复发。钙通道阻滞剂能阻止去甲肾上腺释放，去甲肾上腺与躁狂症状有关，此外BPD患者细胞内Ca2+水平升高，因此钙通道阻滞剂被用于治疗BPD。尼莫地平能减少RC患者情绪的反复变化。Pazzaglia等（1998年）的研究显示尼莫地平合用CBZ对难治性BPD有效［1］。
2.5 药物的联合治疗 在BPD治疗的临床实践中，发现相当多的BPD患者单用一种MS无法达到满意的疗效。以锂盐为例，约20%～40%的患者疗效不佳甚至完全无效。因此联合治疗已成为BPD治疗的原则之一，联合治疗包括MS与其他药物的联用，也包括两种或多种MS的联合应用。目前的研究结果提示，对于急性躁狂，非经典抗精神病药物与MS联用可明显提高疗效，而起效更迅速。对于双相抑郁，在MS的基础上，加用帕罗西汀等新型抗抑郁药可改善疗效，且不增加转相的风险。关于维持治疗种的联合用药问题，锂盐与TCA长期联用无优越性，且TCA可诱发躁狂。而MS与新型抗抑郁药联用的长期随机对照研究仍很缺乏，还需要更多的研究来考察联合治疗的疗效及安全性［14］。
3 BPD的其它治疗
3.1 电抽搐治疗（ECT） 维持性的ECT是情感障碍患者长期维持治疗的另一种选择，特别是对慢性复发性、难治性、混合性、快速循环发作等BPD患者，以及有严重自杀观念和行为的患者，ECT是起效迅速、安全有效的最佳选择之一。尽管如此，ECT的应用仍未得到足够的重视。在临床实践中，许多医生在药物治疗宣告失败后才不情愿地考虑使用ECT，结果往往事倍功半［2］。
3.2 心理干预 在BPD患者的治疗过程中，心理干预是贯穿始终的。让患者了解BPD的一般知识、潜在的危险和药物治疗的不良反应，帮助识别复发的早期信号，是非药物治疗的基础。加强行为和环境的干预，如社会支持，可以通过社会化帮助患者应对疾病，认知和行为治疗对焦虑和抑郁症状特别有效。支持性的治疗和家庭治疗在儿童BPD治疗概念中更为重要，BPD患儿家庭环境往往比较紧张，父母和家庭成员要学着控制冲突的发生，要加强家庭成员之间的交流以降低家庭内部不愉快的情绪和矛盾［15］。
4 结语
综上所述，BPD是一种反复发作、致残率高、造成沉重社会负担的疾病，我们在临床实践中应尽力提高对BPD的识别率和治疗率，同时在BPD的治疗中，应将MS作为药物治疗的基础，慎重联合应用非经典的抗精神病药及新型抗抑郁药等其他药物，及时采用ECT，同时辅助心理干预，可改善治疗效果及预后。
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