痤疮的发病机制与治疗研究进展
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【摘要】痤疮的发病机制较为复杂。研究表明，痤疮丙酸杆菌与痤疮的发生有重要的关系，在多个致病因素中起核心作用。然而痤疮丙酸杆菌在痤疮中的作用尚不完全清楚。随着医学研究的不断发展，痤疮丙酸杆菌基因功能的破解、痤疮丙酸杆菌生物膜致病耐药机制的不断完善、痤疮丙酸杆菌表面唾液酸酶为靶位的疫苗研发等，为了解痤疮丙酸杆菌的致病机制和治疗提供线索。
【关键词】痤疮、痤疮丙酸杆菌、治疗、疫苗
痤疮是皮肤科常见的毛囊皮脂腺疾病，占皮肤病的15%。流行病学显示，80%-90%青少年患过痤疮[1]多年来对痤疮的发病机制及治疗进行了深入的研究，目前认为痤疮的发病是由多种因素作用所致，包括遗传易感性、过度免疫、内分泌因素，与皮脂分泌过多、毛囊皮脂腺导管开口处角化过度，痤疮丙酸杆菌增殖过度以及炎症反应有关。研究表明，痤疮丙酸杆菌与痤疮的发生有重要关系，在多个致病因素中起核心作用。然而由于痤疮发病机制及其复杂，治疗也显得很棘手，有待于继续深入的研究。
1.痤疮丙酸杆菌的特性
痤疮丙酸杆菌为革兰阳性厌氧杆菌，主要寄生在人类皮肤毛囊皮脂腺滤泡，为机会性致病菌，它能适应多种复杂环境，并使其细胞壁免受中性粒细胞巨噬细胞的降解，还能抑制T细胞的激活。其特殊的生理生化特性决定其复杂的致病机制，并进而导致痤疮、手术感染等各种临床病症。
痤疮丙酸杆菌生物膜研究：人类很多感染与微生物的生物膜有关，细菌生物膜是指细菌在生长过程中附着于物体表面形成的由细菌细胞及其分泌的含水聚合性基质等所组成的膜样多细胞复合体。它是细菌为适应自然环境而形成的特殊存在形式，具有生物膜的细胞对抗生素具有高耐药性。痤疮丙酸杆菌生物膜是痤疮发生的刺激因素，这与形成生物膜的痤疮丙酸杆菌的高耐药性和增加的独特毒力因子产物有关。形成生物膜的痤疮丙酸杆菌比浮游的痤疮丙酸杆菌更易对常用抗生素耐药，同时形成生物膜的痤疮丙酸杆菌能产生更多的毒力，如细胞外脂肪酶，由于脂肪酶活性有助于刺激炎症，体内痤疮丙酸杆菌生物膜的形成可能是痤疮炎症的重要促发因素。
2. 痤疮丙酸杆菌在痤疮中的致病机制
2.1痤疮丙酸杆菌在粉刺形成中的作用：痤疮丙酸杆菌诱导机体免疫反应和局部炎症。研究表明，痤疮丙酸杆菌参与了毛囊导管上皮的角化过程。它还能产生蛋白酶、透明质酸酶和一些趋化因子，诱导产生抗体及激活补体。引起毛囊的炎症使毛囊漏斗部角化增强形成粉刺。痤疮丙酸杆菌在诱导炎症过程中产生的细胞因子可促进细胞的角化。研究表明，痤疮丙酸杆菌能直接调节角质形成细胞的分化。
2.2痤疮丙酸杆菌在痤疮炎症中的作用：研究表明，痤疮丙酸杆菌刺激角质形成细胞产生炎症细胞因子，这些细胞因子又可促进其他细胞因子释放，因此，痤疮丙酸杆菌可以通过这些细胞因子建立一个正反馈环来维持、促进炎症过程。局部应用维A酸药物如维A酸、阿达帕林、他扎罗汀等可有效的减少炎症的损害。
2.3痤疮丙酸杆菌在痤疮瘢痕修复过程中与基质金属蛋白酶（MMP）的关系：严重痤疮会导致毛囊周围细胞外基质修复重建最终导致瘢痕形成。MMP是一族锌依赖性内肽酶，MMP与其抑制剂间的平衡在创伤愈合过程中可能起着关键作用。研究发现，痤疮皮损中MMP-1/MMP-3/MMP-9水平增加[2]。有研究表明，在体外痤疮丙酸杆菌能刺激诱导单核细胞MMP-9，MMP-1mRNA和蛋白质的产生，表达MMP-9，但不表达MMP-1，且发现此机制为TLR2依赖性。Choi等最新研究发现痤疮丙酸杆菌增加人真皮纤维细胞中前MMP-2mRNA/蛋白质的表达，但不引起前MMP-9mRNA/蛋白的表达，同时痤疮丙酸杆菌诱导人真皮成纤维细胞表达TNF-a， TNF-a反过来又增加前MMP-2mRNA/蛋白质的表达。痤疮丙酸杆菌通过活化的NF-kB路径诱导上述变化，而多西环素能抑制痤疮丙酸杆菌引起MMP-2mRNA/蛋白和TNF-a的表达。MMP的表达是复杂的，且常常发生在转录水平，MMP蛋白酶活性调节主要依赖MMP组织抑制剂（TLMP1和TLMP2）。Jalian等[3]研究表明，痤疮丙酸杆菌诱导原始人单核细胞中TIMP-1mRNA上调，而TIMP-2的表达不受痤疮丙酸杆菌刺激的影响，同时发现全反式维A酸下调痤疮丙酸杆菌诱导的MMP-1/、MMP-9转录而增加痤疮丙酸杆菌诱导产生TIMP-1。需要指出的是，某些痤疮瘢痕情况的发生，可能系上述机制的某一环节出现障碍所致，因此，认清其中的机制实质并给予合理的辅助治疗将有助于减少痤疮瘢痕的形成。
3. 痤疮丙酸杆菌是一种潜在的免疫调节剂[4]，研究者已在痤疮患者血清中检测出抗痤疮丙酸杆菌抗体。Basal等[5]用蛋白印迹法测序分析痤疮患者血清后发现一些痤疮丙酸杆菌抗原成分、抗原相对分子量29000-205000，主要的反应成分为大约96000的多肽，可在92%痤疮患者血清中测到。痤疮丙酸杆菌完整基因已被测序[6]，基因数据揭示许多基因编码毒力因子，其中包括唾液酸酶，其与降解宿主组织和诱导炎症有关[7].研究发现，唾液酸酶是一种重要的细胞壁锚着酶，有助于痤疮丙酸杆菌粘附与感染，能把唾液酸残余物从宿主细胞膜上的糖结合物中去除，唾液酸酶曾被用做疫苗防疫多种疾病。
4.治疗
4.1针对痤疮的发病机制，采取相应的干预措施，是治疗的关键。抗生素可针对细菌表面的特殊结构杀灭细菌，能够有效地治疗中度和重度痤疮。所以对于中重度的炎症性损害如丘疹、脓疱和结节等可通过全身或局部应用抗菌药物治疗，干扰其生长和代谢，减轻局部的炎症反应，避免瘢痕的形成。四环素类、克林霉素、红霉素或过氧苯甲酸的局部应用可减少痤疮丙酸杆菌的数目，但抗生素是应用并不能使已发生的皮损消退，但可以阻止新皮损的产生。四环素可以通过杀灭痤疮丙酸杆菌而减少皮脂腺中的脂肪酸浓度来增加疗效，单独使用四环素治疗可使70%痤疮患者获得疗效，但需要持续用药。因不良反应而不能服用四环素类药物的患者或孕妇可考虑口服红霉素类药物治疗。四环素类抗生素治疗痤疮常需要较长的用药时间，这与用于其他感染性疾病时的短疗程不同；对于四环素类抗生素的免疫调节作用早有研究，四环素类抗生素对痤疮的疗效很可能与它们的免疫调节作用有关[8]。对于红霉素耐药的可以用多西环素治疗，也可以用非抗菌药物治疗，如壬二酸、锌制剂、过氧苯甲酰、异维A酸和甲苄啶等，这些药物体外均有抑制或清除耐药性痤疮丙酸杆菌及抗炎作用，并且很少诱导痤疮丙酸杆菌产生耐药性。
4.2 光动力疗法：痤疮丙酸杆菌主要寄居于皮肤的毛囊皮脂腺，并能产生和聚集内源性卟啉。蓝光是激活痤疮丙酸杆菌代谢产生内源性卟啉的最佳光源，其效力是红光的40倍。但红光的穿透性较蓝光深，能更好地作用于毛囊皮脂腺，达到杀灭痤疮丙酸杆菌、抑制皮脂腺分泌和破坏皮脂腺结构的治疗目的。还可以通过给予光敏剂来提高这种光动力效应，5-氨基酮戊酸光动力疗法是采用5-氨基酮戊酸经皮肤表面和毛囊皮脂腺吸收，在细胞内转化为强光敏物质原卟啉IX，再借助特定波长的红光照射产生光动力效应达到治疗目的[9][10]。
5.结语
痤疮丙酸杆菌在痤疮发病过程中的各个环节均起重要作用，随着科学研究的不断发展，痤疮丙酸杆菌基因功能的破解，痤疮丙酸杆菌生物膜致病耐药机制的不断完善，以痤疮丙酸杆菌表面唾液酸酶为靶位的疫苗的研发，将对深入认识痤疮丙酸杆菌的致病机制及开辟痤疮新的治疗领域起到很大的作用。
参考文献
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