血管内皮生长因子抑制剂治疗晚期胃癌的Meta分析

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[摘要] 目的 研究血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂治疗晚期胃癌的效果与安全性。 方法 通过检索1990年1月～2015年8月PubMed、EMBASE、Cochrane Central Register of Controlled Trials、MEDLINE和中国知网等电子数据库，并用Stata 12.0软件对其进行VEGF抑制剂治疗晚期胃癌的随机对照试验研究的meta分析。 结果 纳入7个试验包括2340例患者。与无VEGF抑制剂治疗比较，VEGF抑制剂治疗可以显著改善总生存期（HR = 0.71，95%CI：0.54～0.88，P = 0.003）、无进展生存期（HR = 0.57，95%CI：0.38～0.77，P < 0.001）、总缓解率（RR = 1.29，95%CI：1.11～1.47，P < 0.001）；VEGF抑制剂治疗可能发生更多3级以上不良反应。 结论 VEGF抑制剂治疗可显著改善晚期胃癌患者的总体生存，尤其是较早接受治疗的患者。

[关键词] 晚期胃癌；血管内皮生长因子抑制剂；Meta分析

[中图分类号] R735.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）04（c）-0160-06

[Abstract] Objective To study the effectiveness and security of vascular endothelial growth factor （VEGF） inhibitors in the treatment of advanced gastric cancer. Methods The databases of PubMed， EMBASE， Cochrane Central Register of Controlled Trials， MEDLINE and CNKI from January 1990 to August 2015 were searched. A Meta-analysis of randomized controlled trials （RCTs） was performed to assess the efficacy and safety of VEGF inhibitors in the treatment of advanced gastric cancer by using Stata 12.0. Results Seven RCTs which involved 2340 patients were ultimately enrolled. Compared with the treatment without VEGF inhibitors， the VEGF inhibitors therapy could significantly improve overall survival （HR = 0.71， 95%CI： 0.54-0.88， P = 0.003）， progression free survival （HR = 0.57， 95%CI： 0.38-0.77， P < 0.001） and ORR （RR = 1.29， 95%CI： 1.11-1.47， P < 0.001）. Additionally， more incidences of grade 3 or 4 of adverse reactions were observed in VEGF inhibitors therapy. Conclusion The VEGF inhibitors therapy can significantly improve the overall survival of patients with advanced gastric cancer， especially for the patients receiving treatment early.

[Key words] Advanced gastric cancer； Vascular endothelial growth factor inhibitors； Meta-analysis

胃癌是一种常见且预后性极差的肿瘤，其全球发病率位于所有肿瘤的第4位，病死率位于所有肿瘤的第2位[1]。目前，手术切除是早期胃癌的首选治疗方案，但大部分患者在确诊时已属晚期，难以接受手术治疗，化疗则成为其主要的治疗方案。常见的化疗方案通常由氟尿嘧啶、铂类药物、表柔比星和多西他赛等联合序贯治疗，患者易出现耐受，且其中位生存期较短，仅为7～11个月[2-3]，新型治疗方案对此类患者有重要的意义。血管内皮生长因子（vascular epithelial growth factor，VEGF）在血管生成中具有重要作用。目前，使用VEGF抑制剂抑制血管生成被认为是治疗实体瘤和抑制肿瘤转移的一种潜在有效的治疗手段[4]。大量随机对照试验显示VEGF抑制剂对晚期胃癌具有一定的疗效，但其疗效和安全性并未得到完全证实[5-8]。因此，本研究严格纳入随机对照临床试验并进行Meta分析，以探讨VEGF抑制剂治疗晚期胃癌的疗效与安全性。

1 资料与方法

1.1 资料检索

电子检索以下数据库：PubMed、EMBASE、Cochrane Central Register of Controlled Trials、MEDLINE和中国知网；检索时间：1990年1月～2015年8月；检索词：“bevacizumab”“avastin”“aflibercept”“VEGFR-TKIs”“sorafenib”“nexavar”“sunitinib”“sutent”“SU1248”“vandetanib”“caprelsa”“ZD6474”“axitinib”“pazopanib”“votrient”“GW786034”“regorafenib”“apatinib”“ramucirumab”“angiogenesis inhibitors”“randomized”“gastric cancer”；限定字段：人类、随机对照试验、临床试验。检索不纳入以下研究类型：信件、摘要、会议概要。

1.2 文献纳入标准

纳入的文献必须符合以下4点：①必须是关于VEGF抑制剂与无VEGF抑制剂比较治疗抗晚期胃癌的随机对照试验；②受试者必须确诊为晚期胃癌；③各项研究的主要结局指标是总生存期、无进展生存期与总缓解率；④次要结局指标为3级以上不良反应，主要为贫血、中性粒细胞减少、恶心、呕吐、静脉血栓栓塞、动脉血栓栓塞、大出血和胃肠穿孔。

1.3 文献评价方法

所有文献的纳入由2名研究者独立进行，存在意见分歧时由3名研究者讨论决定纳入与否，对纳入文献的质量行Jadad评分[5]，评分标准基于以下3点：①研究的随机方法是否正确；②是否采用盲法；③有无失访或者退出，数据是否完整。

1.4 数据提取

从纳入文献中提取以下数据：第一作者、发表年份、临床试验类型、参与试验人数及分组情况、治疗方案、平均年龄、总生存期中位数、无进展生存期中位数、平均总缓解率与3级以上不良反应情况等。

1.5 统计学方法

用Stata 12.0软件进行数据分析。总生存期和无进展生存期率采用风险比（Harzard，HR），总缓解率与3级以上不良反应采用相对风险比（relative risk ratio，RR）及其95%CI为统计量，P < 0.05为差异有统计学意义。对纳入研究结果间的统计学异质性采用χ2检验，检验水平为α = 0.05，同时采用I2对异质性进行定量分析，当P ≥ 0.05和I2 ≤ 50%，认为研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型；当P < 0.05和I2 > 50%时，认为研究结果间统计学异质性较大，进一步分析产生异质性的原因，若无明显临床异质性，可采用随机效应模型；反之，只进行描述性分析。为评价结果的稳定性，剔除任一项研究进行敏感性分析。利用Begg test和Egger test验证发表偏倚。

2 结果

2.1 检索结果

依据纳入标准，最终纳入7项随机对照试验[6-12]包括2340例患者，详细检索过程见图1。7项随机对照试验中有4项试验[6-9]的Jadad评分为5分，3项试验[10-12]为3分，各纳入试验的基本特征见表1。

2.2 总生存期的Meta分析

6项随机对照试验报道了VEGF抑制剂对总生存期的影响。与非VEGF抑制剂治疗比较，VEGF抑制剂可获得更好的总生存期（HR = 0.71，95%CI：0.54～0.88，P = 0.003）。见图2。

2.3 无进展生存期的Meta分析

2.4 总缓解率的Meta分析

2.5 3级以上不良反应

2.6 敏感性分析

本研究采取逐步剔除单项试验的方法进行敏感性分析，发现剔除任一单项试验均不影响合并后的HRs和RRs。见图5。

2.7 发表偏倚

3 讨论

血管生成在胃癌的生长、发展和远端转移等中占据重要地位，因而，各种阻断血管生成逐步成为一种有前途的治疗手段[13]。目前，VEGF抑制剂已经在很多肿瘤的治疗中取得较好的疗效[14-16]。然而，VEGF抑制剂对晚期胃癌的疗效和安全性尚无统一结论。因此，本研究探讨了VEGF抑制剂治疗晚期胃癌的效果与安全性。

本研究主要存在以下一些局限性：①此Meta分析主要依赖于疗效评估过高的发表数据，可能存在一定的发表偏倚；②不同种类的VEGF抑制剂、不同剂量、不同给药方案、随访周期以及不同研究者都有可能增加被纳入试验间的异质性；③纳入的试验都排除了肝肾功能低下的患者，意味着VEGF抑制剂可能不适用于肝肾功能不全的胃癌患者；④Ⅱ期临床试验和Ⅲ期临床试验均被纳入，然而总生存期并非Ⅱ期临床试验的主要结局指标，导致随访时间可能少于总生存期，使总生存期数据可信度降低；⑤阳性结果更易发表和阴性结果更难发表可能导致发表偏倚，本研究通过Begg倒漏斗图和Egger test均未发现发表偏倚。

本研究对VEGF抑制剂治疗晚期胃癌的效果与安全性进行了Meta分析，发现VEGF抑制剂治疗可以显著改善晚期胃癌患者的总生存期、无进展生存期和总缓解率；但患者可能更容易出现血小板减少症、腹泻和高血压等不良反应。为了取得更好疗效，可识别个体患者的特异性VEGF抑制剂需要大力研发。

[参考文献]

[1] Lambert R，Guilloux A，Oshima A，et al. Incidence and mortality from stomach cancer in Japan，Slovenia and the USA [J]. Int J Cancer，2002，97（6）：811-818.

[2] Cunningham D，Okines AF，Ashley S. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer [J]. N Engl J Med，2010，362（9）：858-859.

[3] Van Cutsem E，Moiseyenko VM，Tjulandin S，et al. Phase Ⅲ study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer：a report of the V325 Study Group [J]. J Clin Oncol，2006，24（31）：4991-4997.

[4] Folkman J. Tumor angiogenesis：therapeutic implications [J]. N Engl J Med，1971，285（21）：1182-1186.

[5] Moher D，Pham B，Jadad AR，et al. Does quality of reports of randomised trials affect estimates of intervention efficacy reported in meta-analyses？ [J]. Lancet，1998，352（9128）：609-613.

[6] Li J，Qin S，Xu J，et al. Apatinib for chemotherapy-refractory advanced metastatic gastric cancer：results from a randomized，placebo-controlled，parallel-arm，phase Ⅱ trial [J]. J Clin Oncol，2013，31（26）：3219-3225.

[7] Fuchs CS，Tomasek J，Yong CJ，et al. Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastrooesophageal junction adenocarcinoma（REGARD）：an international，randomised，multicentre，placebo-controlled，phase 3 trial [J]. Lancet，2014，383（9911）：31-39.

[8] Ohtsu A，Shah MA，Van Cutsem E，et al. Bevacizumab in combination with chemotherapy as first-line therapy in advanced gastric cancer：a randomized，double-blind，placebo-controlled phase Ⅲ study [J]. J Clin Oncol，2011，29（30）：3968-3976.

[9] Shen L，Li J，Xu J，et al. Bevacizumab plus capecitabine and cisplatin in Chinese patients with inoperable locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer：randomized，double-blind，phase Ⅲ study（AVATAR study）[J]. Gastric Cancer，2015，18（1）：168-176.

[10] Koizumi W，Yamaguchi K，Hosaka H，et al. Randomised phase Ⅱ study of S-1/cisplatin plus TSU-68 vs S-1/cisplatin in patients with advanced gastric cancer [J]. Br J Cancer，2013，109（8）：2079-2086.

[11] Yi JH，Lee J，Park SH，et al. Randomized phase Ⅱ trial of docetaxel and sunitinib in patients with metastatic gastric cancer who were previously treated with fluoropyrimidine and platinum [J]. Br J Cancer，2012，106（9）：1469-1474.

[12] Wilke H，Van Cutsem E，Rougie P，et al. RAINBOW：a global，phase Ⅲ，randomized，double-blind study of ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in the treatment of metastatic gastroesophageal junction（GEJ）and gastric adenocarcinoma following disease progression on first-line platinum-and fluoropyrimidine-containing combination therapy rainbow IMCL CP12-0922（I4T-IE-JVBE）[J]. J Clin Oncol，2014，32（28）：2231-2239.

[13] Ferrara N，Hillan KJ，Gerber HP，et al. Discovery and development of bevacizumab，an anti-VEGF antibody for treating cancer [J]. Nat Rev Drug Discov，2004，3（5）：391-400.

[14] Grothey A，Van Cutsem E，Sobrero A，et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer（correct）：an international，multicentre，randomised，placebo-controlled，phase 3 trial [J]. Lancet，2013，381（9863）：303-312.

[15] Sandler A，Gray R，Perry MC，et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non small-cell lung cancer [J]. N Engl J Med，2006，355（244）：2542-2550.

[16] Motzer RJ，Hutson TE，Cella D，et al. Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma [J]. N Engl J Med，2013，369（8）：722-731.

（收稿日期：2016-01-04 本文编辑：张瑜杰）