胃癌癌前病变多基因改变论文
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摘要:探究表明，胃粘膜癌变过程中存在多基因的变化，随着病变进展基因的异常和积累也进一步发展。本文综述了胃粘膜癌变过程中表型和基因变化的关系，以有助于加深对胃癌发病机制分子生物学变化的熟悉。
正常胃粘膜细胞癌变时存在表型的逐步变化，同时伴随基因的改变，且不同病因引起的胃粘膜细胞的胃粘膜细胞癌变时机制亦不同。本文就近年来胃粘膜细胞癌过程中基因的变化作一综述。
1原癌基因
c-met原癌基因位于染色体7q31，编码分子量190kD的跨膜糖蛋白，属酪氨酸激酶生长因子受体家族成员。c-met蛋白作为肝细胞生长因子的受体，和细胞的增殖能力有关。Tsuji等[1用盐酸造成鼠胃粘膜炎症、溃疡等损伤后，发现伴随胃粘膜的修复过程有c-met蛋白表达升高，结合体外培养时肝细胞生长因子可促进胃粘膜上皮细胞形成腺管和分支结构，提示c-met表达的增高和胃粘膜上皮细胞的增生、移行、聚集及腺管形成有关，参和胃粘膜受损后的修复过程，反映了细胞旺盛的增殖养大状态。Soman等[2利用RT-PCR技术检测胃癌癌前病变各期胃粘膜细胞，发现浅表性胃炎（2/4）、萎缩性胃炎（5/7）、肠化生（2/5）、胃癌（1/2）各期均有tpr-metmRNA的高表达。tpr-met重排基因是c-met原癌基因活化的一种形式。c-met常在慢性胃炎胃粘膜的腺颈部有强阳性表达，腺颈部干细胞的分裂，所以认为，c-met的激活及表达增高出现于胃粘膜病变的早期——在胃粘膜损伤后的炎症反应时即有过表达。在此情况下，胃粘膜处于旺盛的增殖状态，DNA的合成和分裂活跃，易受各种致癌因子的损伤，发生染色体基因结构和功能的改变，使细胞具备了向恶性转化的条件。
人类的ras原癌基因家庭包括同源的Hras、ki-ras和N-ras，它们分别定位于不同的染色体片断上，但均为编码分子量为21kD的十分相似的P21蛋白，和细胞内的信号传递、增殖、分化有关。ras原癌基因可因突变、扩增等而激活，过多的向细胞内传增殖信号，促进细胞分裂、增殖。Czerniak等[3发现，在胃粘膜肠化生、不典型增生中均有P21蛋白的明显增多，肠型胃癌P21蛋白的表达量高于弥慢型胃癌。同时，Teh等[14发现，正常十二指肠粘膜中存在P21蛋白的过表达，而肠化生、异型增生、肠型胃癌等胃粘膜组织学上或多或少具有肠型上皮的特征。由此认为P21蛋白的过表达反映了具有肠型上皮分化特征的细胞和组织的存在，是胃粘膜柱状上皮向肠上皮分化的结果，可以作为监测胃粘膜病变发生的一个早期标志。
原癌基因c-myc位于3号染色体，编码产生分子量为60kD的核内磷蛋白，c-myc基因可因突变、扩增、重排而激活，表达增加。c-myc蛋白对肿瘤的生长具有双重调节功能，当有生长因子参和时，c-myc蛋白可促进癌细胞增殖，生长因子缺乏时，c-myc蛋白可诱发细胞凋亡。Ciclitira等[5发现，肠化生、异型增生胃粘膜组织中也有c-myc的过表达，在伴有炎症的胃粘膜组织中也有c-myc的异常表达、认为c-myc的过表达参和胃粘膜细胞的增殖，提示c-myc表达增高发生于胃癌癌前病变的早期，但其在胃癌发生发展中的功能如何有待进一步探究。
2抑癌基因
抑癌基因p53定位于染色体17p13.1，基因全长16~20kb，含11个外显子，2~11外显子编码分子量为53kD的P53蛋白。野生型p53基因对细胞生长和分裂起负调控功能，并能诱导细胞调亡。野生型p53基因可因突变、缺失、重排或和肿瘤病毒转化蛋白结合而丧失功能或产生突变型p53基因，突变型p53基因丧失其正常功能，并且部分突变型p53基因获得促增殖、转化致癌潜能，并能抑制细胞调亡。Shiao等[6检测了胃癌癌前病变中p53基因及表达的变化。免疫组化CM-1单抗发现60%的胃癌和60%的异型增生胃粘膜中有p53基因的异常表达，PCR-SSCP发现50%的肠化生、66.7%的异型增生、77%的胃癌中有p53基因的异常，DNA测序多为C摘要：GA摘要：T的错义突变。认为p53基因点突变可能发生在慢性萎缩性胃炎向肠上皮化生过程中，或是肠上皮化生阶段内。突变的p53基因丧失正常功能，当细胞受外界环境致癌物功能时，DNA损伤不能修复，突变积累，促进细胞向恶性转化。最近探究发现[7，Hp感染伴随P53蛋白表达增高，但就部位而言，P53蛋白的表达和其下游基p21WAF1的表达不相关。因为野生型P53蛋白可通过活化WAF1基因的转录，继而产生P21蛋白而抑制细胞周期进程。两者表达部位不同，表明p53基因在Hp感染时并不起抑制细胞分裂、促进损伤修复的功能，结合Hp感染可引起胃粘膜上皮细胞增生和调讯加速，所以Hp感染时P53蛋白表达增高，可能是野生型p53基因起到诱导细胞凋亡功能，也可能是突变型p53基因加速细胞增生，其具体功能有待探究。
抑癌基因APC、MCC均定位于染色体5q21,两者之间相隔150kb，MCC基因编码产生98kD的蛋白质，通过和G蛋白结合参和和调节细胞内正常的信息传递。APC基因编码产生分子量为311。8kD的APC蛋白，和钙调素连接，参和细胞之间的粘附和细胞内外信息传递，抑制细胞的生长。APC蛋白也可以通过和G蛋白结合，抑制细胞的过度增殖。APC、MCC可通过缺失、突变等失活。Nakatsuru[8发现在40%的胃腺癌中存在APC基因突变。Sanz等[9检测胃癌及癌前病变组织，发现25%肠化生、33%异型增生、84%胃癌中存在5q21染色体的杂合子缺失，而Rhyn等[10的探究表明，MCC、APC基因缺失仅见于胃癌组织，在异型增生的上皮中未检出。所以认为，APC、MCC基因的异常是胃癌发生中相对较晚的事件，主要是对胃癌的进展起功能。在不同胃癌的发展过程中，其失活机制也不同，肠型胃癌以基因缺失为主，弥漫型胃癌以突变为主。
3细胞凋亡相关基因
原癌基因bcl-2位于染色体18q21，编码分子量为26kD的膜蛋白。bcl-2基因激活，表达增高可抑制细胞凋亡。Koshida等[11发现，胃癌组织中癌细胞的增生及凋亡均增加，且凋亡指数和bcl-2蛋白的表达成反比，提示胃癌中有癌细胞增生和凋亡的失衡。Saegusa等[12探究发现，肠化生bcl-2蛋白的过表达（不完全型91.3%,完全型51.1%）明显高于胃癌（分化型18%，未分化型7.5%），同样另一日本学者[13检测了肠型胃癌、胃腺癌、肠化生及非化生胃粘膜，也发现在肠化生中bcl-2蛋白表达量最高（77.1%），胃腺瘤（37.5%）和肠型胃癌（10.8%）中均较低。因此认为，bcl-2蛋白的过表达主要是在胃癌的启动和（或）促进阶段起功能，而在已具恶性表型的细胞中不起关键功能。Lauwers等[14采用单克隆抗体124监测正常、萎缩性胃胃炎及异型增生胃粘膜，发现正常胃粘膜仅在胃小凹和腺体交接处增生的干细胞中有bcl-2蛋白的微弱表达，而在肠化生粘膜的过增生区域及胃小凹表面分化不良的细胞中均可检测到bcl-2，这些分化不良的细胞正是胃癌癌前病变的一个重要特征。因此推测，胃粘膜受损伤后增生加快，导致一些分化不良的细胞出现，这些分不良的细胞又因为bcl-2蛋白的过表达而逃避细胞凋亡，呈现生长优势，细胞寿命延长，基因受损、变异积累的机会均增加，为进一步向恶性细胞转化提供了条件。但是最近的探究表明，虽然肠化胃粘膜中有bcl-2表达增高，但两者并不相关[15。可能肠化胃粘膜仅仅是胃粘膜受损后的异常修复，而并不一定是恶性程度增加的表现，这和临床上对胃粘膜肠化患者的随访发现部分患者病变可以减退或消失相符合。胃癌发生中bcl-2原癌基因激活的机制仍不明。
4生长因子受体类
原癌基因c-erbB-2位于染色体17q21，编码分子量为185kD的p185跨膜蛋白，后者是一种类似于表皮生长因子受体的膜蛋白，可和表皮生长因子样物质结合，促进细胞分裂、增生和转化。该基因可通过扩增和蛋白产物的过表达参和肿瘤的发生、发展，并和预后有关。Wittekind等[16发现，在胃癌组织四周的肠化、异型增生胃粘膜中即有c-erbB-2表达的明显增加，且癌前病变细胞和胃癌细胞中c-erbB-2分布不同，前者分布于胞浆，后者分布于胞膜，在癌前病变的细胞膜上未检出c-erbB-2的表达。c-erbB-2表达增加可促进细胞增殖，p185蛋白仅出现于癌细胞细胞膜上的特征可作为监测胃粘膜细胞恶性变的一个分子病理学标记。
表皮生长因子受体（EGFR）是原癌基因c-erbB-1（也称HER-1）的表达产物。c-erbB-1基因位于7p,编码分子量为170kD的EGFR。EGFR具有酪氨酸蛋白酶活性，和表皮生长因子（EGF）或转化生长因子（TGF-α）结合后，可以激活核内一些调控基因表达的蛋白质，促进细胞分裂、增生。胃粘膜上皮的增生有利于粘膜受损后的修复，但过度的增生也可以促进胃粘膜上皮细胞逐步向恶性转化。Filipe观察到肠化、异型增生的胃粘膜中均有EGF和GEFR的过度表达，两者存在相关性，并随军病变进展而表达升高，认为两者的过表达和胃粘膜的癌变有一定关系[17。
5其他
真核生物细胞DNA甲基化多发生于胞嘧啶-鸟嘌呤双核苷酸区域（CG）的胞嘧啶5-C位上，形成M5CG，约占此双核苷酸总数的70%~90%，另有少量的6-甲基腺嘌呤。DNA甲基化参和细胞基因表达的调控，并和DNA构象的稳定、基因突变或缺失有关。Cravo等[18检测了胃粘膜病变的DNA甲基化状况，将胃粘膜组织和甲基化酶及3H-S腺苷蛋氨酸孵育，如DNA甲基化水平降低，甲基化酶可将蛋氨酸上的甲基转移至DNA上，结果发现，从正常胃粘膜到浅表性胃炎到萎缩性胃炎，3H-甲基的掺入率逐步升高，存在统计学意义，而萎缩性胃炎和胃癌相比较，3H-甲基掺入率无明显差异。提示DNA甲基化水平降低发生在胃癌发生的早期阶段。Fang等[19也观察到胃癌组织及癌旁外观正常组织的胃粘膜中存在癌基因c-myc、c-Ha-ras的低甲基化，认为癌前病变的早期即有癌基因的低甲基化出现，是胃粘膜恶性变的一个早期标志，DNA甲基化水平降低，可以引起基因结构改变，亦可引起基因表达异常（如癌基因的激活），参和肿瘤的发生发展。DNA甲基化水平降低也可作为胃癌癌前病变干预治疗的一个评价指标。但引起胃粘膜细胞DNA甲基化水平降低的原因不明。
由细胞分泌的粘蛋白参和细胞间的粘附和免疫识别，亦和肿瘤的生长相关。Ho等[20检测正常、肠化生及胃癌的胃粘膜细胞粘蛋白基因表达情况，发现正常胃粘膜表达MUC1、MUC5、MUC6粘蛋白，肠化生胃粘膜表达MUC2和MUC3粘蛋白，而胃癌组织中则有MUC3、MUC4粘蛋白基因的高表达和MUC5、MUC6的低表达。胃粘膜癌变过程中粘蛋白基因的表达变化，可作为一项监测胃粘膜病变发展的指标。Reis[21从组织学上对肠化分型后，发现Ⅰ型肠化表达MUC2粘蛋白，MUC1、MUC5、MUC6粘蛋白明显减少；Ⅱ、Ⅲ型肠化不仅表达MUC2粘蛋白，而且MUC1、MUC5粘蛋白和正常相似，仅MUC6粘蛋白稍降低。Ⅲ型肠化粘膜MUC2粘蛋白表达高于Ⅱ型。据此推测，Ⅰ和Ⅱ、Ⅲ型肠化可能存在明显差异，Ⅰ型肠化胃粘膜完全被小肠型粘膜上皮所取代，Ⅱ、Ⅲ型肠化粘膜中不仅存在肠化上皮，也保留了部分胃粘膜上皮。可能Ⅱ型肠化是胃粘膜上皮肠化生的第一步，假如残留的胃粘膜上皮进一步被肠化上皮所取代，则转变为Ⅰ型肠化，而假如Ⅱ型肠化上皮分泌的粘液成分发生变化，由中性和酸性粘液变为硫酸粘液，则为Ⅲ型肠化，恶性度随之增加。这和传统的肠化粘膜发生由ⅠⅡⅢ的观点不同。
人类白细胞抗原又称为主要组织相容性复合体，位于染色体6q21.3,分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三个区域，Ⅱ区主要含DR、DQ、DP三个亚区，可提呈外源性抗原片断给辅助T细胞，引起体液免疫反应，对机体消除损伤因素等起重要功能。Azuma等[22发现，外周血白细胞HLA-DQA1*0102等位基因出现的频率和幽门螺杆菌感IVS染和胃粘膜损伤有明显的相关性。幽门螺杆菌感染的萎缩性胃炎患者白细胞中，HLA-DQA1*0102等位基因出现的频率较正常及浅表性胃炎为低。幽门螺杆菌阳性的肠型胃癌HLA-DQA1*0102等位基因出现频率的较正常及浅表性胃炎为低，两者相比具有统计学意义，提示HLA-DQA1*0102等位基因的表达可能对幽门螺杆菌感染引起的慢性萎缩性胃炎具有阻断，此基因的缺失可增加幽门螺杆菌相关性胃炎和肠型胃癌的发病率。
微卫星不稳定是DNA复制错误引起的DNA简单序列改变。复制错误的主要原因是由于配对错误修复基因功能异常而产生一种缺陷性蛋白质，不能发挥正常调控功能，导致细胞增生、分化异常，促进癌的形成。Semba等[23发现，微卫星不稳定存在于33%的胃癌和33%的肠化生中，提示微卫星不稳定性可能是胃癌发生的早期事件。
另外，染色体的稳定性亦和DNA末端的端粒长度有关。正常细胞随着丝分裂的进行，端粒长度逐渐缩短，短至一定长度，不能维持染色体的稳定，细胞最终衰亡。肿瘤细胞可因端粒酶的激活而稳定端粒长度，使细胞获得永生化。Kuniyasu等[24发现，肠化胃粘膜及胃癌中均有端粒酶的表达增高，提示端粒酶在胃癌的发生发展过程中可能具有重要功能，对于肿瘤的早期诊断及猜测具有重要意义。
综上所述，胃粘膜细胞癌变过程中存在多基因的变化及积累。最近，Correa等[25认为，胃粘膜在有害因素功能下产生损伤，粘膜细胞分裂、增生以修复损伤，伴随炎症细胞的浸润，表现为胃粘膜的炎症。如损伤修复，胃粘膜恢复正常，如损伤不能修复，可启动细胞凋亡，受损细胞的凋亡对于清除具有遗传缺陷的细胞具有重要意义，但胃腺体尤其是胃腺颈部干细胞的凋亡则可能引起粘膜萎缩、腺体消失，表现为萎缩性胃炎。有害因素继续功能，部分胃粘膜细胞可因某种原因逃避凋亡，细胞寿命得以延长，增加了这些细胞进一步受损机会，胃粘膜经肠化、异型增生逐渐向恶性细胞转化。可以推测，在上述各阶段表型的变化过程中，必定伴随有基因型的变化。如反映胃粘膜细胞的增殖状态的c-met基因在浅表性胃炎阶段即可激活；p53基因突变和bcl-2的激活则和细胞逃避凋亡密切相关；ras基因的过表达体现了胃粘膜的肠化等等。加强胃粘膜癌变过程中基因型变化的探究可以为明确胃癌的发生气制提供进一步线索。同时流行病学探究提示，并不是所有的慢性胃炎都会发展为胃癌，部分肠化、异型增生等病变可以停止发展甚或逆转，但哪些病变会最终发展为胃癌，从胃粘膜表型上很难做出猜测，对胃癌变过程不同阶段不同基因的表达及量的异常的探究则有可能为病变的进展提供猜测指标，鉴定出高度胃癌危险的易感患者。如今虽然对胃癌癌前病变的基因型变化已探究多年，但仍有许多不足，如被检组织的不均一性，即在癌前病变的组织中有大量的正常组织干扰，影响实验结果。使用的检测方法、试剂的不同及病例数量过少也引起报道的分岐。国内外探究结果的差异也可能是和国人胃癌的发生气制和国外存在某些差异有关，故也应加强对胃癌前病变基因型变化的比较探究。
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