电针调节骨关节炎软骨细胞功能的机制探讨
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【摘 要】 软骨退变是骨关节炎的根本病理变化，软骨细胞功能改变在软骨退变中发挥关键作用。软骨细胞能感受软骨基质内微环境的变化，调控软骨基质的代谢，从而适应关节的应力变化。生物学与力学因素通过激活与软骨细胞增殖、分化和凋亡信号相关通路，参与软骨细胞功能调控。文章综合分析归纳国内外相关文献，通过探讨电针干预骨关节炎软骨细胞增殖、分化及凋亡的作用机制，旨在为揭示电针抑制骨关节炎软骨退变的作用靶点提供理论依据。
【关键词】 骨关节炎；电针；软骨细胞；增殖；分化；凋亡
doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.06.011
骨关节炎（osteoarthritis，OA）是在力学和生物学因素共同作用下导致软骨细胞、软骨下骨和细胞外基质三者降解-合成正常偶联失衡的结果，是一种常见的慢性、进行性骨关节疾病，并以软骨退变为其根本病理变化[1]。软骨细胞是软骨中的唯一细胞，分散于细胞外基质中，对维持软骨的完整性以及软骨的负重功能具有重要作用。软骨细胞功能退变是引起OA的重要因素。因此，在OA的预防和治疗上如何减少软骨细胞的异常分化以及过度凋亡，保持软骨细胞增殖、分化和凋亡的平衡成为关键所在。研究表明，众多因素通过调控软骨细胞的增殖、分化与凋亡，参与调节软骨细胞功能[2]。电针治疗OA具有副作用小、操作方便的特色与优势，其疗效可靠[3]；但电针具体机制有待于深入研究。因此，本文以国内外相关文献为基础，探讨电针对介导OA软骨细胞功能改变相关信号通路及调控因子的可能作用机制。
1 电针调控软骨细胞增殖的作用机制
1.1 电针调控Wnt信号通路的作用机制 Wnt/β-catenin是Wnt家族中最重要的信号通路，又称为经典的Wnt信号通路，其在调控软骨细胞增殖过程中发挥重要的作用[4]。β-catenin是经典Wnt信号途径中的枢纽分子，在软骨细胞的形成和成熟过程中具有重要作用[5]。Wnt家族蛋白中Wnt3a等可以激发β-catenin依赖性Ca2+/CaMKII/通路，调节目标基因的转录，并通过β-catenin促进软骨细胞增殖[6]。研究表明，电针可以激活Wnt/β-catenin信号通路[7]，提示电针可能通过调节OA软骨中Wnt/β-catenin信号通路，上调促软骨细胞增殖因子β-catenin、Wnt3a、Wnt9a等的表达水平，促进软骨细胞的增殖。
1.2 电针调控转化生长因子-β（TGF-β）超家族信号通路的作用机制 TGF-β超家族包括骨形态发生蛋白（BMPs）和TGF-β两个亚家族，具有调节细胞增殖、谱系分化、迁移和黏附等广泛的作用。Smads介导的TGF-β信号通路对软骨细胞的增殖、分化以及软骨基质的合成具有重要的调控作用，该通路的转导主要通过在细胞膜上形成Ⅰ型受体和Ⅱ型受体的复合体来启动信号的发生，其中，TGF-β受体形成的三聚体能够磷酸化胞内的Smad 2，3，使之形成四聚体，完成向细胞核内转导信号的功能[8]。TGF-β1通过调节JAK-STAT信号通路，对软骨的修复发挥重要作用，而Smad3对于TGF-β1促进软骨细胞增殖是必需的[9]。研究表明，电针可以提高关节液中TGF-β1含量及软骨细胞Smad3的表达[10]。电针可能通过刺激OA软骨细胞中TGF-β1的合成和分泌，使其在软骨细胞中广泛表达，进而增加胶原和蛋白多糖的合成，促进软骨的修复[11]。
1.3 电针调控Hippo信号通路的作用机制 Hippo信号通路由一组保守的激酶构成，其中YAP蛋白是衔接Hippo信号通路上下游因子的主要蛋白，YAP负责从细胞膜到细胞核的信号传递[12]。研究表明，Hippo-YAP对细胞的增殖起正调控的作
用[13]。同时，Hippo-YAP信号通路将信号通过各种膜蛋白传递给YAP，后者将抗凋亡信号传递给细胞核，进而指导抗凋亡因子Bcl-2发挥抗凋亡作用[14]。电针可以上调OA细胞Bcl-2的表达量[15]，其可能通过上调软骨中YAP的含量发挥对OA软骨损伤的调控作用，同时，激活软骨中的Hippo-YAP信号通路，从而促进软骨细胞的增殖。
1.4 电针调控碱性成纤维生长因子（bFGF）相关信号通路的作用机制 bFGF又称为成纤维生长因子2（FGF2），其具有的成软骨能力，可以促进体外培养的软骨细胞中蛋白多糖和Ⅱ型胶原的表达，加强软骨的增殖和再分化能力[16]。研究表明，对大鼠OA模型进行电针治疗后，软骨细胞中bFGF较未治疗组中的含量升高，软骨退变延缓[17]。提示可能是电针治疗后恢复了软骨基质降解与合成的平衡，从而强化了软骨的自我修复能力；也可能是增加纤维组织增生，加速软骨裂隙的填充修补。
2 电针调控软骨细胞分化的作用机制
2.1 电针调控Wnt信号通路的作用机制 Wnt/β-catenin信号通路调控着下游基因BMPs的表达水平，BMPs通过增加下游效应因子的表达，进而诱导增殖型软骨细胞分化为肥大型软骨细胞[18]。BMP-2是BMPs家族中一个非常重要的亚型，其激活BMP信号通路后可以活化Wnt信号通路中Wnt4等分子的表达，而后者参与了诱导软骨细胞的分化[19]。研究表明，电针可以上调椎间盘细胞中BMP-2的表达量[20]。电针可能通过上调BMP-2在OA软骨中的表达，同时激活Wnt信号通路中Wnt4、Wnt14等促进软骨细胞分化的效应分子，从而发挥对软骨细胞分化的正向调控作用。
2.2 电针调控TGF-β超家族信号通路的作用机制 BMP信号通过促进Sox9的表达，促进间充质干细胞向软骨细胞分化，在软骨发生过程中起主导作
用；TGF-β信号则能抑制软骨细胞的肥大分化，维持一定数量的未分化软骨细胞[21-22]。电针可能通过调节OA软骨中BMP信号和TGF-β信号中的关键因子如BMP-2以及TGF-β1表达量的平衡，维持软骨细胞的正常分化水平。
2.3 电针调控PTHrP-Ihh信号通路的作用机制 印度豪猪蛋白（Indian hedgehog，Ihh）和甲状腺激素相关肽（PTH-related peptide，PTHrP）通过负反馈环路调节软骨内成骨过程中软骨细胞的分化，在软骨内成骨过程中，PTHrP的主要作用是限制软骨细胞的分化和成熟，并且对软骨内成骨细胞的生长调节过程造成干扰，而Ihh的主要作用则是调控着软骨细胞的肥大分化[23-24]。OA早期基质破坏轻，软骨细胞存在活跃的增生与再生、合成与分泌。随着病变发展，基质破坏严重以致消失，软骨细胞的死亡与再生、基质的降解与合成之间的平衡被打破，机体只有靠纤维组织和骨组织增生来修补软骨的缺损。研究表明，OA软骨细胞中Ihh信号被活化，Ihh的激活进一步促进软骨细胞肥大分化[25]。BMP-2、Sox9、FGF等在PTHrP-Ihh负反馈轴中都发挥重要的协调作用[26-27]。电针可以上调骨细胞中BMP-2、FGF2的表达量[17，28]，但其对PTHrP-Ihh信号通路介导软骨细胞分化的调节机制尚不明确。电针可能通过协调PTHrP-Ihh信号轴的平衡，调节其通路上相关因子如Ihh、PTHrP、BMP-2、Sox9及FGF等的表达，恢复基质降解与合成的平衡，从而强化软骨的自我修复能力，也可能是增加纤维组织增生，加速软骨裂隙的填充修补，从而发挥对OA软骨损伤的调控作用。
2.4 电针调控Notch信号通路的作用机制 Notch信号通路由Notch受体（Notch1，2，3，4）、配体（Jagged1，2及Delta1，3，4）和CSL蛋白3部分组成，它通过Notch受体与配体的结合、Notch受体的酶切活化、可溶性Notch胞内区转移至细胞核并与CSL DNA结合蛋白相互作用，最终调控靶基因的表达，从而在调控细胞分化，维持软骨细胞表型，以及软骨基质代谢平衡等方面发挥重要的作用，其调节失衡可导致OA的形成[29]。OA软骨细胞中，Notch1和JAG1的表达增强[30]，而JAG1是激活Notch信号通路的关键配体，其在骨发育早期的高表达对软骨的发生具有启动作
用[31]。研究证实，电针能够活化Notch信号通路[32]，在OA软骨细胞损伤中，其可能通过上调Notch信号通路关键调控因子Notch1和JAG1等的表达量，促进Notch信号通路在OA中的修复作用。
2.5 电针调控RhoA/ROCK信号通路的作用机制 RhoA蛋白是小分子量G蛋白家族的亚家族成员之一，其在软骨细胞中的功能主要是通过激活Rho激酶促进肌动蛋白聚合成应力纤维，而应力纤维的形成被认为是软骨细胞去分化的标志[33]。ROCK即Rho激酶，是RhoA下游最主要的信号分子[34]。软骨细胞的去分化主要表现在软骨细胞的形态由多角形或圆形逐步向成纤维样转变，细胞分泌特征胞外基质的能力下调，而Ⅰ型胶原的表达上调，最终将导致软骨细胞的功能丧失[35]。TNF-α诱导的退变关节软骨中，RhoA、ROCK表达均上调，RhoA/ROCK信号通路被激活，大量应力纤维产生，Ⅱ型胶原、Sox9等软骨特征性表达降低，RhoA/ROCK信号通路可能是通过抑制软骨中Sox9的表达来调控软骨细胞的去分化，而后者是调节软骨生成的重要转录因子。Racl和Cdc42可加速软骨细胞肥大分化，从而抑制RhoA活性，具有拮抗RhoA/ROCK信号通路的作用[36]。研究表明，电针可以有效抑制RhoA和ROCK的表达[37]。电针可能通过上调Racl和Cdc42在OA软骨中的表达量，抑制RhoA/ROCK信号通路的激活，促进Ⅱ型胶原、Sox9等在软骨中正常表达，介导软骨细胞的正常分化。
3 电针调控软骨细胞凋亡的作用机制
软骨细胞凋亡包含多条信号通路和途径，其上游通路主要包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路和核转录因子（NF-κB）通路，下游途径主要包括：线粒体途径、死亡受体（death receptor）途径以及内质网应激（ERS）反应凋亡途径。电针通过调控各个信号通路上的关键调控因子，抑制凋亡通路的进程，进而减缓和/或抑制软骨细胞凋亡程序。
3.1 电针调控软骨细胞凋亡上游通路的作用机制 NF-κB具有促软骨细胞存活和凋亡的双向调节作用，一方面，NF-κB通过上调凋亡蛋白抑制物（IAP）与Bcl-2的表达量而抑制软骨细胞的凋亡；另一方面，在TNF-α诱导的软骨细胞凋亡中，NF-κB可以调控Bcl-2和Bax的表达，而Bcl-2和Bax分别具有抗凋亡和促凋亡的作用，同时NF-κB又可以促进TNF-α的释放，最终引发软骨细胞损伤，甚至凋亡。研究表明，电针可以显著降低Bax的表达，抑制NF-κB信号通路[38]。另有研究表明，电针可以下调TNF-α的表达量，增强NF-κB信号的活
性[39]。因此，电针对NF-κB信号通路的调节具有双向性，其可能通过两种不同的机制发挥对OA软骨细胞凋亡的调控作用。
p38 MAPK被认为是细胞信息传递的交汇点和共同通路，可调控软骨细胞的增殖、生存以及软骨细胞外基质合成。磷酸化的p38 MAPK参与介导MMP-1、MMP-13以及环氧化酶（COX）-2和前列腺素E2的合成，导致Ⅱ型胶原的进行性降解，引发骨关节疼痛，促进了软骨的破坏[40-41]。电针通过抑制p38 MAPK的磷酸化及COX-2等炎性因子的表达，从而实现对p38 MAPK信号通路调节[42]。
Ras-Raf-MEK-ERK通路是MAPK信号转导的经典通路，多数信号因子对ERK的活化都始于对Ras的激活，活化的Ras进一步激活Raf，Raf激活MEK1/2，进而活化ERK1/2，ERK1/2主要是介导软骨细胞的增殖和肥大分化，导致软骨钙化，最终形成OA[43]。研究表明，电针可以下调ERK1/2信号的表达量[44]。电针可能通过调控Ras-Raf-MEK-ERK通路中Ras、Raf、MEK1/2以及ERK1/2等相关基因和蛋白的表达量，从而缓解OA的软骨退变。
3.2 电针调控软骨细胞凋亡下游途径的作用机制 OA软骨细胞凋亡的线粒体途径中，当凋亡起始信号作用于线粒体后，软骨细胞线粒体跨膜蛋白膜电位下降，通透性转变孔道（PTP）开放，外膜通透性增高，位于膜间隙的可溶性蛋白细胞色素C（Cytochrome C）被释放到细胞质中，Cytochrome C一旦释放，即与凋亡蛋白酶活化因子（Apaf）-1和Caspase-9前体结合形成凋亡酶体复合物，Caspase-9被激活，Caspase-9再激活Caspase-3等，从而诱导软骨细胞凋亡[45]。目前认为，Caspase-3是细胞凋亡过程中最主要的终末剪切酶，也是软骨细胞杀伤机制的重要组成部分。研究表明，电针可以同时下调Cytochrome C、Caspase-3的表达量[46]。电针可能通过下调OA软骨细胞中Cytochrome C、Apaf-1、Caspase-9、Caspase-3等的表达量，一定程度上阻断线粒体途径所诱导的软骨细胞凋亡，达到其延缓OA软骨退变的目的。
Fas是位于细胞膜上的跨膜糖蛋白，与其配体Fasl特异性结合后形成Fas/Fasl系统，后者被称为启动凋亡信号的“死亡受体途径”[47]。Fas和Fasl在受到凋亡信号刺激后进行特异性结合，通过募集、诱导Caspase-8和Caspase-3的活化，继而诱发软骨细胞凋亡；而电针治疗后Fas、Fasl及Caspase-3的表达均有下降，提示电针通过某种机制抑制了死亡受体的活性，从而减少了软骨细胞的凋亡[48]。
ERS通过减少软骨基质的主要成分蛋白多糖和Ⅱ型胶原的表达进而引起软骨细胞凋亡[49-50]。Chop、JNK、Bcl-2和Caspase-12是连接ERS和细胞凋亡之间的重要因子[51]。研究表明，电针对ERS具有抑制作用[52]。电针可能通过抑制连接因子Chop、JNK和Bcl-2等的表达，阻断ERS，延缓软骨细胞凋亡。
4 结 语
电针治疗OA软骨退变的可能作用机制是通过调节影响软骨细胞的增殖、分化及凋亡相关信号通路的关键调控因子表达，参与软骨细胞功能的调控，从而延缓软骨退变。目前，电针治疗OA的研究虽取得一定的进展，但电针治疗的起始靶点和机制尚未得到阐明。解决这一根本问题还有待于各方面实验结果的进一步积累和系统性研究的继续深入，重视结合现代医学的研究方法，不断探索、完善电针治疗OA的作用机制研究，为电针防治OA提供科学的理论依据。
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收稿日期：2015-03-20；修回日期：2015-05-07