含汞矿物药的毒性研究进展
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[摘要] 矿物药是中药中富有特色的组成部分，含汞矿物药朱砂、红粉、轻粉由于其镇心安神，杀菌灭毒，化腐生肌等作用在临床上得到了V泛的应用。但因为汞的毒性，其临床用药的合理性和安全性受到了质疑。该文简要概述了含汞矿物药的功效，并针对其肝肾毒性，神经毒性，胚胎及遗传毒性作用及毒性机制进行了总结。含汞矿物药朱砂和轻粉在服用方式不当或高剂量服用时会导致急性肝肾毒性，朱砂、红粉和轻粉在长期外用时可能导致慢性肝肾毒性，神经毒性及胚胎遗传毒性。在对含汞矿物药的毒性进行研究时，除了研究汞在机体和组织的蓄积，还应研究不同方式进入机体的含汞毒性成分的种类和形态，并且需要考虑用药的剂量及时间长短问题，从而为含汞矿物药在临床的合理用药以及安全性提供参考。
[关键词] 矿物药； 朱砂； 红粉； 轻粉； 毒性
Toxicity of mineral Chinese medicines containing mercury element
WANG Xiaoye1， LIN Ruichao1，2， DONG Shifen1， GUAN Jun1， SUN Lu1， HUANG Jianmei1，2*
（1. School of Traditional Chinese Medicine， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100102， China；
2. Beijing Key Laboratory of Traditional Chinese Medicine Quality Evaluation， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100102， China）
[Abstract] Mineral Chinese medicine is the distinctive part of the Chinese traditional medicine. The mineral Chinese medicines containing mercury elements such as cinnabaris， calomelas and hydrargyri oxydum rubrum are widely applied in the clinical conditions because of their efficacy of sedative， sterilization， removing necrotic tissue and promoting granulation. However， the rationality and security of clinical application are questioned because of the toxic effect caused by mercury compounds. This paper would summarize the efficacy of the mineral Chinese medicines containing mercury element， as well as their hepatotoxicity， nephrotoxicity， embryotoxicity， and neurotoxicity effect and mechanisms. Improper usage or high dose of the mineral Chinese medicines containing mercury element would cause acute hepatotoxicity. Cinnabaris， calomelas and hydrargyri oxydum rubrum may lead to chronic hepatotoxicity， nephrotoxicity， embryotoxicity and neurotoxicity when they were applied externally to the skin for longterm use. In addition to the accumulation of mercury elements in the tissues and organs， the species and forms of mercury compounds absorbed into the body in different ways， should be also studied in order to understand the toxicity of the mineral Chinese medicines containing mercury element. Meanwhile the dose and period of treatment shall be also considered in order to provide the references for rational and safe clinical application of the mineral Chinese medicines containing mercury element.
[Key words] mineral Chinese medicine； cinnabaris； hydrargyri oxydum rubrum； calomelas； toxicity
含汞矿物药的应用在我国具有悠久的历史和丰富的临床实践经验，随着现代研究手段的更新，人们对矿物药的药理和毒理有了更加深入的研究[1]。本文简要概述了含汞矿物药朱砂、红粉和轻粉的功效，总结了这3味含汞矿物药主要的毒性成分、毒性作用以及毒理机制，为含汞矿物药及其制剂的临床合理、安全使用提供理论依据。
1 含汞矿物药的主要成分及功效
1.1 朱砂的主要成分及功效
朱砂为硫化物类矿物辰砂族辰砂，甘、微寒，有毒，w心经，主要含硫化汞（HgS）。朱砂多为内服，也可外用。《本草纲目》称其“可以明目，可以安胎，可以解毒，可以发汗，随佐使而见功，无所往而不可”，其内服具有清心镇惊、安神、明目、解毒的作用，现代研究表明其具有抗惊厥，抗心律失常[2]，改善脑损伤[36]等作用；外用有敛疮生肌[7]的作用。朱砂的抗焦虑作用可能是由于朱砂影响了5羟色胺的合成与释放，有效减少了焦虑模型小鼠大脑中5羟色胺的含量[8]。在改善睡眠方面，朱砂及其制剂也有显著作用[913]。
1.2 轻粉和红粉的主要成分及功效
轻粉又称为汞粉、峭粉、腻粉和水银粉，辛、寒，有毒，归大肠、小肠经，主要成分为氯化亚汞（Hg2Cl2）。轻粉以外用为主，外用具有杀虫、攻毒、敛疮的作用，主要用于疥疮、顽癣、臁疮、梅毒、疮疡、湿疹；内服祛痰消积，逐水通便，用于痰涎积滞、水肿臌胀、二便不利。红粉是由“丹砂”炼制而成的人工合成物，其味辛、性热，有大毒，归肺、脾经，主要成分为氧化汞（HgO）。红粉外用具有拔毒、除脓、去腐、生肌的功效，生肌作用寓于化腐之中[1416]。由于红粉的主要成分HgO溶于稀盐酸，因此只能外用，不可内服。研究表明，中医外科散剂含有红粉或轻粉者具有较好的抗菌能力[1721]，并且含汞制剂在低浓度时对创面有温和的刺激作用，可改善微循环，含有红粉和轻粉的制剂对创面具有显著的修复作用[2225]，并且临床疗效明显[2629]。
1.3 含汞矿物药功效小结
朱砂、轻粉和红粉3味含汞矿物药的主要成分、用法及功效总结见表1。朱砂、轻粉和红粉外用均有敛疮生肌的功效，而可内服的朱砂和轻粉却具有完全不同的功效，据此推测它们可能具有类似的敛疮生肌的机制，而内服后的药效作用机制则存在差异。现代研究显示，朱砂内服后硫化汞（HgS）在胃肠道中有一定量的Hg2+溶出，轻粉中的主要成分Hg2Cl2由于微溶于稀盐酸，在胃肠道中溶解度增大，但具体的溶出成分尚不明确。朱砂和轻粉在胃肠道中溶出的含汞成分的种类和浓度差异，可能是造成其药效差异的原因。
2 含汞矿物药的含汞毒性成分及其体内过程
在自然界中，汞以单质汞，无机汞和有机汞形式存在，其中毒性最大的是有机汞，另外单质汞和汞离子均可对人体造成很大影响。这3味矿物药中主要成分均为无机汞，研究矿物药中的含汞毒性成分，以及含汞毒性成分的体内过程很有必要。
2.1 含汞矿物药的含汞毒性成分
含汞矿物药疗效显著，但因为汞的不同形态可以经胃肠道、呼吸道和皮肤吸收，过量的汞及其化合物对人体有急性或慢性的毒性作用，含汞矿物药的安全使用问题受到了广泛的关注。现代研究认为含汞矿物药中的含汞化合物为其主要毒性成分，例如朱砂中的HgS及可溶性汞盐，轻粉中的Hg2Cl2及可溶性汞盐，红粉中的HgO及可溶性汞盐。口服朱砂时，其中含汞毒性成分在胃肠道中溶出部分Hg2+，并且可能在肠道环境中与硫形成各种形式的配合物，该多硫化物可能是口服含汞矿物药在体内的一种重要形式[30]。这3味含汞矿物药长期外用也会造成汞的蓄积毒性，由此可以推测含汞成分可以透过皮肤进入机体产生毒性作用。虽然目前朱砂和红粉经皮吸收的成分尚不明确，但对轻粉主要成分Hg2Cl2的经皮吸收研究显示，亚汞离子可以透过皮肤进入机体[31]。除了含汞毒性成分，单味含汞矿物药中仍存在其他微量重金属元素，例如铅、砷、钡等，这些微量重金属元素对含汞矿物药毒性作用的影响仍有待进一步研究。
2.2 含汞矿物药中含汞毒性成分的体内过程
2.2.1 含汞毒性成分的吸收 液态的单质汞很难被胃肠道吸收，但是高浓度的汞蒸气可导致急性汞中毒，汞蒸气具有高度的弥散性和脂溶性，经呼吸道吸入后可进入肺部，并通过肺泡膜，进入血液并分布至各个靶器官[32]。含汞矿物药中的含汞成分为无机汞，吸收进入机体的方式与单质汞亦有不同。
含汞矿物药经过不同的给药途径给药后，毒性成分通过不同的吸收途径进入机体导致毒性损伤，其中朱砂和轻粉经口服给药，含汞毒性成分经胃肠道吸收。对朱砂体外溶出的研究显示[33]，朱砂在人工胃液和人工肠液中均有不同程度的Hg2+溶出，并且受胃肠道中各种因素的影响，例如pH，离子强度等。口服朱砂后，在胃肠道中溶出的Hg2+能被胃肠道吸收，并分布于血液和全身主要脏器，与一些具有重要生理活性的酶的活性中心巯基结合形成硫醇盐，从而抑制一系列酶的生理功能，造成毒性作用[34]。同时溶出的Hg2+也可能在肠道中形成汞的多硫化物，但其能否被胃肠道吸收并产生毒理作用仍有待深入研究。轻粉虽然也可口服，但口服给药后，其在胃肠道中溶出情况尚不明确。
朱砂、轻粉和红粉临床中可以外用，对其外用情况的研究显示[35]，汞经皮吸收的途径有2 种：一种是通过皮肤附属器官（汗腺、皮脂腺、毛囊等） 吸收；另一种是通过表皮吸收。经皮吸收率与很多因素有关，例如皮肤的完整性，载体等。因此含汞矿物药局部皮肤外用后，含汞毒性成分通过皮肤吸收入血。
2.2.2 含汞毒性成分的分布和代谢 汞进入机体后的存在形态目前少有研究，大多是对靶器官中蓄积汞的总量进行研究。含汞毒性成分吸收入血后，通过血液转运到肝脏、肾脏、脑等靶器官，还通过肾小管重吸收进入肾脏，也可通过血脑屏障进入脑组织蓄积，主要蓄积在大脑皮质和小脑[3638]，并可能与含巯基的蛋白质结合引起毒性效应[39]。人体组织对汞具有高度亲和力，并且汞清除很慢，易蓄积，肝脏和肾脏的汞蓄积浓度最高[4042]。研究显示，大鼠、小鼠给予含汞矿物药后，血液、心脏、肝脏、肾脏、脑组织中的汞含量均有上升的趋势，并且汞含量多为肾脏>肝脏>脑组织>心脏，长期反复给药后，肾脏汞蓄积量较大，继而导致临床出现肾功能损伤[4344]。
2.2.3 含汞毒性成分的排泄 口服进入机体的汞最终未被吸收的部分经粪便排出，也有部分吸收入血后经过肾脏由尿液排出，在停药后体内蓄积的汞会经尿液持续缓慢排出[4547]。因此汞在体内滞留时间较长，消除缓慢，长期使用会在体内蓄积产生毒性。经外用进入机体的汞大部分通过肾脏经由尿液排出[4849]。
3 含汞矿物药的毒性作用及机制
含汞矿物药在中国已沿用千余年，古代医家在实践的过程中也逐渐认识了其毒性。明清时期，医家才开始认识朱砂的毒性。《本草从新》中曰：“独用多用，令人呆闷”，《本经逢原》中云：“ 朱砂入火烈毒能杀人”，《本草蒙签》中言“ 生饵无毒，炼服杀人”，《本草经疏》中载：“若经伏火及一切烹炼，则毒等砒，服之必毙”，不仅指出了朱砂的毒副作用，而且还指出了火煅可使朱砂的毒性增强。关于红粉的毒性，《医门补要》中指出：“少壮者可少用，若幼孩，老人及虚体者用之生变”。
国内含汞矿物药的内服和外用毒性作用均有文献报道[5051]，也有临床案例[5253]。现代对朱砂、红粉和轻粉等含汞矿物药的研究显示，其急性毒性常见于用火直接加热朱砂形成汞蒸气后经呼吸道大量吸入，内服大量加热煎煮后的朱砂以及大量服用轻粉及其制剂，症状主要表现为急性胃肠炎和肾脏损害，包括腹痛、恶心、呕吐、腹泻等，严重者出现脓血便、少尿、无尿、尿毒症、昏迷、死亡等。慢性毒性多见于长期服用朱砂及其制剂或长期使用含朱砂、轻粉和红粉的外用制剂，导致慢性汞蓄积，表现为黏膜损伤（口腔金属味、口腔黏膜溃疡），胃肠炎，神经损害（视物模糊、精神紊乱等），肾功能损害。长久使用含汞矿物药造成的慢性汞蓄积中毒较急性中毒更为多见。文献中有关朱砂急性毒性的研究显示[54]，小鼠单次灌胃朱砂，即使剂量较大，也不会出现明显的毒性反应，但大鼠连续1个月口服朱砂剂量≥0.40 g・kg-1・d-1可引起汞中毒[34]。对轻粉含有的主成分Hg2Cl2的研究显示[55]，Hg2Cl2口服LD50：小鼠为180 mg・kg-1，大鼠为210 mg・kg-1。同时也有关于口服轻粉导致急性汞中毒和死亡的案例[53，56]，案例中患者所服用的药丸每粒含轻粉0.020 g，符合药典的用量规定，但服用6 d后仍出现了轻度的急性汞中毒。也有研究显示大鼠连续1个月外用轻粉≥0.096 g・kg-1・d-1会出现慢性汞中毒[57]。关于红粉的外用毒性，近年来的临床实验和动物实验表明，创面应用红粉后有不同程度的汞吸收，汞在体内有蓄积性，过量可对脏器造成损害甚至导致死亡[16]。文献记载的含汞矿物药的毒性剂量总结见表2。由表中总结的毒性剂量可以看出，朱砂的毒性较红粉、轻粉小，往往在长期使用时出现毒性作用。目前对含汞矿物药口服的毒性剂量大小多见文献报道，但是外用含汞矿物药的毒性剂量仍有待进一步确定。
综上，含汞矿物药对机体造成的急性毒性通常是肝肾毒性，慢性毒性常见于慢性的肝肾损伤、神经毒性以及胚胎遗传毒性。
3.1 肝肾毒性
汞进入机体后，在肝脏和肾脏的蓄积最为明显。内服加热煎煮的朱砂以及口服轻粉会导致急性肝肾毒性。朱砂的口服以及朱砂、红粉、轻粉外用的慢性肝肾毒性也已被许多研究证实[16，61，71]。对朱砂的口服毒性研究显示[58]，大鼠口服朱砂后，血液、肝脏、肾脏、脑组织中的汞含量均有所增高，可造成肾脏毒性，而造成肝脏毒性的剂量比导致肾脏毒性的剂量高1倍。Wang等[72]运用代谢组学的方法研究了朱砂安神丸和朱砂对肝脏和肾脏的毒性作用，进行了差异内源性代谢物分析，表明两者对肝脏和肾脏均有明显的毒性作用。
朱砂、红粉和轻粉在临床中也作外用，红粉和朱砂组成的朱红膏通常用于治疗皮肤损伤和溃疡，临床中适量合理使用未引起毒性反应[73]，但长期大量使用朱红膏，会出现汞蓄积造成的肝肾组织损伤[7476]。含有少量轻粉的生肌玉红膏也会对家兔[48]、大鼠[49]的肝肾造成不同程度的损伤。研究显示，红粉及含红粉的制剂五五丹会对小鼠肾脏产生明@的病理损害[77]，使大鼠的肾脏发生形态学改变，主要表现为肾小管的改变，肝脏功能也受到影响，但组织病理学改变不显著[65]。外用含汞矿物药的慢性肝肾毒性作用，不仅与其使用剂量和时间有关，还与皮肤的状况有关，轻度破损的皮肤吸收的汞往往少于破溃严重的皮肤吸收的汞，因此临床应用于溃疡较严重，面积较大的患者时，需要密切关注用药安全[78]。
汞可以通过肾小球基底膜滤过并在肾小管重吸收经肾脏排泄，这可能是肾脏成为汞的主要毒性靶器官的原因之一。肾脏对汞的吸收主要通过2种途径：一种是汞与半胱氨酸的巯基耦合形成耦合物（CysSHgSCys），并通过肾脏近端小管吸收；另一种是通过基底膜的有机阴离子转运蛋白Oat1和Oat3吸收[7980]。因此在肾脏中，汞主要蓄积在集合管、近端小管等处并对近端小管细胞造成损伤[81]。汞与富含巯基的蛋白质结合，导致机体多种酶活性降低或失活，影响细胞膜的运输功能和能量代谢，破坏线粒体的功能和磷酸化是汞毒性作用的基础。有研究显示[82]汞经皮吸收后作用于肾脏，改变了Na+/K+ATP酶的活性，从而影响能量代谢。脂质过氧化是脂质中不饱和脂肪酸氧化降解的一种连锁反应，是机体接触毒物之后最直接的损害之一，它连续产生自由基，自由基又可以进一步推动过氧化反应，进而放大了活性氧的作用，最终引起多种细胞功能损伤。已有研究初步证明，过量的朱红膏对肾脏的影响与氧化损伤有关[82]，汞经皮肤吸收进入机体，一方面可产生自由基，诱导并加强脂质过氧化作用，另一方面抑制谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化酶的活性，降低机体消除自由基的能力。当进入机体的汞处于正常可消除范围内时，对抗氧化系统的影响不明显；当进入机体的汞增加到一定程度，机体则需要增加抗氧化能力才能保持氧化与抗氧化系统的平衡；进入机体的汞继续增加，诱导并产生大量的氧自由基，而升高的抗氧化能力不足以对抗过量的氧化自由基引起的氧化反应时，机体将出现脂质过氧化损伤，导致细胞不可逆的损伤，甚至影响DNA的结构和功能。
3.2 对神经系统的毒性作用
《本草备要》中记载“朱砂多服反令人痴呆”，这说明含汞矿物药对中枢神经系统有一定的抑制作用。现代研究表明长期使用含汞矿物药，会导致汞蓄积造成的慢性神经毒性，产生神经衰弱，甚至感觉障碍，例如视觉和听觉损伤，重者表现为神经毒害、循环衰竭乃致昏迷，死亡[8384]。有研究显示，给豚鼠、小鼠灌胃朱砂1 g・kg-1・d-1连续7 d，血汞以及小脑（豚鼠）和大脑皮层（小鼠）中的汞含量升高，并伴随听力受损和浦肯野细胞减少等神经毒性症状[36]。有研究运用听性脑干反应（ABR）针对朱砂耳毒性进行研究，结果显示，随着给药时间的积累，脑干中汞的含量逐渐增加，并且听性脑干反应也逐渐异常，汞积累造成的听力损伤多见于雄性小鼠[66]。
含汞矿物药经口服或外用均可进入脑组织。据文献报道，慢性的汞中毒可能会导致脑组织中信使分子NO的含量增加，同时汞作用于Na+/K+ATP酶的活性中心，使酶活性受到抑制，这可能是汞蓄积导致神经毒性作用的原因[36，38]，而且汞中毒造成的脑损伤可能是引起听力损伤的主要原因[67]。目前有研究运用基于核磁共振氢谱的代谢组学方法研究朱砂等含汞矿物药的神经毒性作用[85]，取得良好的效果，研究结果显示，过量使用朱砂会导致神经元细胞的死亡，细胞膜流动性的变化和大脑的氧化损伤，同时会降低γ氨基丁酸（GABA）、N乙酰天冬氨酰谷氨酸（NAAG）、N乙酰天冬氨酸（NAA）的水平。通过血脑屏障进入神经细胞的汞会使谷氨酸、谷氨酰胺的水平升高，使GABA的水平降低，进而干扰了谷氨酸谷氨酰胺的正常代谢。NAA水平的改变也会扰乱大脑中的能量代谢。正常治疗剂量的含汞矿物药对神经的损伤是可控、可逆的，因此在使用含汞矿物药时，切记不可超量或久服。
3.3 胚胎及遗传毒性
τ谥焐叭焉镆思桑除了《中华本草》指出孕妇忌服外，古今本草著作未见记载。采用毒理学方法对朱砂进行的生殖毒性和发育毒性的研究结果表明，朱砂对生殖器官有一定的毒性作用，朱砂长期口服给药对大鼠具有生殖毒性和早期胚胎发育毒性。妊娠中晚期口服朱砂对胚胎发育无显著影响，但是妊娠前以及妊娠早期使用朱砂可能对胎儿造成危害，同时如果用药时间过长，累积吸收进入体内的汞含量大，也可能会导致胚胎毒性[68]。大鼠口服朱砂后，计算黄体数、着床数、活胎数等，进行血液、生化、尿液及组织病理学检查，结果显示朱砂可能对雄性大鼠生育力和雌鼠着床与胎儿发育具有一定的毒性反应[70]。长期大量接触含汞矿物药，机体吸收的汞能透过胎盘屏障，蓄积在胚胎中，造成毒性损伤。同时有研究显示，大剂量的使用含红粉制剂“五五丹”，会对卵巢、子宫、、胸腺等器官造成不同程度毒性损害[65]。
4 总结与展望
朱砂、红粉和轻粉3种含汞矿物药大多具有抗菌、抗炎、促进组织修复和再生等药理作用，含朱砂的制剂如朱红膏纱条在临床治疗难治性溃疡方面发挥显著的疗效。但含汞矿物药由于使用方法不当、剂量过大或者长期使用可导致急性毒性（例如急性胃肠炎或急性肾损伤）或慢性毒性（例如黏膜损伤、胃肠炎、神经损害或肾功能损害）。基于整体动物水平的研究显示：含汞矿物药经口服或外用，重金属汞可在血液、肾脏、肝脏、脑等组织蓄积，并且在肝、肾中的浓度较高，同时，蓄积脏器的毒性损伤指标显示汞对脏器产生一定的毒性。基于分子水平的研究显示：汞与富含巯基的蛋白质结合，导致机体多种酶活性降低或失活，影响细胞膜的运输功能和能量代谢，破坏线粒体的功能和磷酸化是汞毒性作用的基础。此外，分子水平的毒性机制可能还包括：汞可引起脂质过氧化和氧化应激反应，导致自由基增多，推动氧化反应，进而放大了活性氧的作用，最终导致多种细胞功能的损伤。
虽然含汞矿物药的毒性及其毒性机制研究已有较大的进展，但对于不同形态汞的体内过程以及汞以何种形态产生药效和毒性作用的研究比较有限。尽管对朱砂口服给药时进入机体的汞的形态已有探索性的研究，但外用含汞矿物药经皮吸收进入机体的含汞毒性成分的种类和形态仍不明确，有必要对比不同给药方式下，含汞成分进入机体的种类、形态以及脏器分布的异同，从而科学地阐释含汞矿物药不同给药途径的毒性作用。
含汞矿物药中除了主要的含汞成分，可能还含有其他有毒性作用的重金属，例如铅、砷等重金属元素，以上这些毒性成分对机体产生的毒性作用大小，以及对汞毒性的影响还有待研究，为全面评价含汞矿物药毒性，制定合理的临床应用标准提供依据。
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