双苯氟嗪稳定性的影响因素研究

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[摘要] 目的：探讨双苯氟嗪的固有稳定性，了解影响其稳定性的环境因素。方法：双苯氟嗪在高温、高湿、强光条件下放置0、5、10 d，采用HPLC、滴定等方法考察性状、熔点、含量、有关物质、风化性或吸湿性随时间的变化情况。结果：双苯氟嗪各项质量考察指标变化不大。结论：试验结果表明双苯氟嗪性质比较稳定，但对光热稍显敏感，包装、贮藏应注意遮光、密闭。

[关键词]双苯氟嗪；稳定性；影响因素

[中图分类号] R954 [文献标识码]A[文章编号]1673-7210（2011）04（a）-037-02

Study on influence factors of dipfluzine

CHEN Ruhong 1, GUO Yi 1, WANG Man1, WANG Yongli2

1. Hebei Provincial Institute for Drug Control, Shijiazhuang 050011; 2. School of Pharmacy, Hebei Medical College, Shijiazhuang 050017

[Abstract] Objective: To research natural stability of dipfluzine, acquire environment factors having influence on stability of dipfluzine. Methods: Dipfluzine was placed for 0, 5, 10 days in conditions of high temperature, high humidity, strong light irradiation. Observing and studying the variations of character, melting point, content, related substance, weathering or hygroscopicity with time by HPLC and titration methods etc. Results: All quality indicators of dipfluzine less varied. Conclusion: The test showed dipfluzine was stable but sensitivity to light and heat. Its package and storage should pay attention to shading light and closeness.

[Key words] Dipfluzine; Stability; Influence factors

双苯氟嗪是国内研制开发的一类新药，属于哌嗪类钙拮抗剂。药理学研究表明，双苯氟嗪能选择性扩张脑血管，作用强于同类药物氟桂利嗪、桂利嗪，还具有抗血栓抗缺血性脑损伤改善缺血性脑水肿和改善记忆障碍等作用[1]。为探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素，本文根据相关文献[2-4]，进行了双苯氟嗪的影响因素试验，考察了双苯氟嗪在温度、湿度、光等环境条件影响下，其质量随时间变化的情况，研究内容尚未见文献报道。此试验方法可靠，结果准确，为药品的生产、包装、贮存等条件提供了科学依据。

1 仪器与试药

1.1 仪器

北京温分P9811型高压输液泵，UV9811型紫外检测器；Waters 2695型高效液相色谱仪，2487型紫外检测器；PHS-25型pH/电位计，玻璃电极-甘汞电极，ET-1型电磁滴定仪，10ml滴定管；YRT-3型熔点仪。

1.2 试药

双苯氟嗪原料（河北医科大学提供，批号：020905）；双苯氟嗪对照品（河北医科大学提供）。高氯酸滴定液（由河北省药品检验所标定，结晶紫为指示剂）；甲醇，乙腈为色谱纯，四丁基溴化铵、磷酸二氢钾、冰醋酸等为分析纯。

2 方法与结果

2.1 考察项目

性状、熔点、含量、有关物质、风化性或吸湿性。

2.2 分析方法

2.2.1 性状正常光线下，观察本品的色泽和外观变化。

2.2.2 熔点取本品适量，置熔点测定用毛细管中，温度计分度值0.5℃，传温液为液体石蜡，调节升温速率为每分钟1.5℃，记录供试品在初熔至全熔时的温度，重复测定3次，取其平均值。

2.2.3 含量取本品约0.16 g，精密称定，加冰醋酸20 ml溶解后，用高氯酸滴定液（0.1 mol/L）滴定，以玻璃电极为指示电极，以甘汞电极为参比电极，用电位法指示终点，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1 mol/L）相当于20.83 mg的双苯氟嗪（C27H29N2OF）。方法的研究和验证见文献[5]。

2.2.4有关物质色谱柱：Diamond C18（200 mm×4.6mm，5 μm）；流动相：甲醇-乙腈-缓冲盐溶液（取四丁基溴化铵14.99 g，磷酸二氢钾3.16 g，用水溶解并稀释至1 000 ml）（47∶10∶43）（用磷酸调节pH为3.5）；流速：1 ml/min；检测波长：230 nm；柱温：35℃。取本品20 mg，置50 ml量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取1 ml，置100 ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取对照溶液20 μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的15%；再取供试品溶液20 μl 注入液相色谱仪，记录色谱图。方法的研究和验证见文献[6]。

2.2.5 风化性或吸湿性将本品分别暴露在各试验条件下，准确称量试验前后供试品的重量，以考察其风化性或吸湿性。

2.3 试验结果

2.3.1 高温试验样品置洁净干燥的称量瓶中，摊成2 mm厚的薄层，开口置密闭容器中，在60℃恒温培养箱中放置10 d，分别于0、5、10 d取样，按考察项目进行检测，结果见表1。

2.3.2 高湿度试验样品置洁净干燥的称量瓶中，摊成2 mm厚的薄层，开口置恒湿密闭容器中，在25℃、相对湿度92.5％（KNO3饱和溶液）条件下放置10 d，分别于0、5、10 d取样，按考察项目进行检测，结果见表2。

2.3.3 强光照射试验样品置洁净干燥的称量瓶中，摊成2 mm厚的薄层，开口置注射剂澄明度检测仪下，在照度为4 500 lx的条件下放置10 d，分别于0、5、10 d取样，按考察项目进行检测，结果见表3。

3 讨论

影响因素试验结果显示，强光条件下样品表层颜色略显加深，熔点略有下降，有关物质增加0.1%左右；高温条件下样品表层颜色稍显加深，高湿样品外观无变化，后两种条件下熔点及有关物质几乎不变。在上述三种试验条件下，含量均无明显变化。本品试验前后重量变化不大，表明无风化性或引湿性。以上试验结果表明本品性质比较稳定，但对光热稍显敏感，故本品的包装、贮藏应注意遮光、密闭。

[参考文献]

[1]陈汝红,郭毅,刘铁钢. 哌嗪类钙拮抗剂的研究进展[J]. 中国药房,2006,17(2):142-144.

[2]国家药典委员会. 中国药典[S].药物稳定性试验指导原则.北京: 化学工业出版社,2000:附录197-200.

[3]ICH指导委员会. 新原料药和制剂的稳定性试验[M].药品注册的国际技术要求(质量部分).北京:人民卫生出版社,2000,2-16.

[4]ICH指导委员会. 稳定性试验:新原料药和制剂的光稳定性试验[M].药品注册的国际技术要求(质量部分).北京:人民卫生出版社,2000:20-28.

[5]陈汝红,郭毅,刘铁钢,等.非水电位滴定法测定双苯氟嗪的含量[J].中国药业,2008,17(15):36-37.

[6]陈汝红,郭毅,刘铁钢,等.反相高效液相色谱法测定双苯氟嗪及其片剂的含量和有关物质[J].药物分析杂志,2006,26(4):486-490.

（收稿日期：2011-02-16）