胃癌相关microRNAs的转化机制
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摘要：胃癌的发生是一个多基因参与、多步骤的过程。近年来，许多与胃癌发生发展有关的microRNAs不断被报道。揭示了microRNAs在胃癌的发生、增殖、转移、诊断及多药耐药性中的作用。
关键词：microRNAs;胃癌;肿瘤标志物
胃癌是世界上第四大常见的恶性肿瘤，仅次于肺癌、乳腺癌和结肠癌，全球死亡率排名第二。胃癌的发生发展是一个多基因参与、多步骤的过程[1，2]，是由癌前期变化向胃癌和癌远处转移的逐步演变。胃癌的癌前期变化包括癌前病变和癌前状态 （疾病） ，癌前病变包括肠上皮化生和异型增生 ，胃癌癌前疾病主要是萎缩性胃炎[ 2-4 ]。早诊早治是目前提高胃癌存活率的惟一有效措施。但胃癌发生发展的相关机制目前还未完全阐明。因此，进一步研究胃癌的分子发病机制，并且开发新型靶向治疗已迫在眉睫 [12]。
近年来，许多与胃癌发生发展有关的micrornas不断被报道。MicroRNAs是一类进化上保守，长度约为21个核苷酸的非编码单链RNA分子，它在动植物中参与转录后表达调控，在个体发育、器官形成、细胞增殖、分化和细胞凋亡等生物学过程中发挥着重要的调节作用。1993年美国学者Victor Ambros等首次在秀丽线虫体内发现，2001年正式命名为microRNAs[3-6]。随着对microRNAs研究的蓬勃发展，人类microRNAs基因数据库相继建立，如miRanda、miRBase、PicTar、TargetScan[7-9]。其中，miRBase自2002年建立至今已更新了17次，目前最新版的 mirBase包含了多达153个物种的16772 个具有发夹结构的microRNAs前体，以及19724个成熟microRNAs[10-12]。
研究表明，microRNAs 是一种新型的癌基因或肿瘤抑制基因[3，4]。在白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、结肠癌和肝癌等多种肿瘤的发生发展中均可以观察到 microRNAs的异常表达或microRNAs的突变。microRNAs在肿瘤的发生发展中发挥着重要作用，关于microRNAs与胃癌关系的研究也取得了一些新成果。本文就与胃癌相关microRNAs进行综述。
一、与胃癌发生相关的microRNAs
幽门螺杆菌（ Helicobacter pylori，HP） 主要定植于人胃粘膜上皮细胞，是慢性胃炎和消化性溃疡的主要致病因素，与胃癌及胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤发生密切相关，1994年世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）已将其列为I类致癌因子[1，13]。
Gao等研究结果提示，miRNA-218在胃癌组织、HP感染的胃粘膜和HP感染的AGS细胞中表达显著下降。在体外试验中，miR-218过表达可抑制细胞增殖和增强细胞凋亡。因此，HP感染可以导致miR-218的下调。miR-218 的下调一方面导致靶基因的失控而增强了致癌作用，另一方面miR-218 的下调也可能与HP感染所致的NF-Kβ的高转录活性有关[14]。另有研究报道，MiR-21在人类实体癌（包括胃癌）中表达持续上调，miRNA-21的过表达促进细胞的增殖，转移和抑制细胞的凋亡[16]。肿瘤抑制因子PTEN[17]、AP1 [18]和RECK [15，19]是miR-21的作用靶点，miR-21可抑制其表达。Zhang等的研究显示，miR-21在胃癌、HP感染的胃上皮中表达上调。miR-21的表达升高与胃黏膜的幽门螺杆菌感染有关。提示miR-21在胃癌中的过表达与胃癌的重要诱发因素――HP有关 [15]。还证实miR-21能促进AGS胃癌细胞系的增殖和侵袭，敲除miR-21能降低胃癌细胞的侵袭和转移能力。上述研究提示，HP感染胃粘膜可以导致microRNAs的异常表达，这些microRNAs在胃癌的发生、发展过程中起着较为重要的作用。
二、与胃癌增殖相关的microRNAs
microRNAs在胃癌中异常表达，通过调节各种肿瘤相关基因的表达来抑制或促进肿瘤细胞的生长。
一些microRNAs在胃癌中过表达，他们具有原癌基因的作用，促进胃癌细胞的增殖及侵袭。Ueda等[20]对microRNAs的异常表达与胃癌之间的关系进行了研究。他们分析了353个胃癌样本，采用microRNAs芯片的方法，显示microRNAs在胃癌中的异常的表达，胃癌的不同的组织学亚型有不同的microRNAs信号通路。揭示microRNAs与胃癌的发展和预后相关。他们发现，与胃癌的发展最密切相关的是miR-125b，miR-199a，miR-100。而let-7a、miR-433的低表达和miR-214的高表达，与不良的预后相关。
Chan等[21]对miR-21在人类胃癌中的表达以及临床关联进行了研究。结果提示miR-21在胃癌中表达升高，能作为胃癌诊断的标志物，其升高与胃癌的预后无明显相关。miR-23a在胃癌中表达上调，其作用靶点是白细胞介素-6受体（IL-6R），IL-6R的含量与miR-23a呈负相关，miR-23a通过与IL-6R的作用促进胃癌细胞的生长[22]。Zhang等发现PTEN是miR-221和miR-222的作用靶点，miR-221和miR-222 的表达上调可诱导胃癌细胞SGC7901的恶性表型，敲除miR-221、 miR-222 通过诱导PTEN的表达而逆转肿瘤细胞的恶性表型。他们还发现，下调miR-221和miR-222的表达可提高SGC-7901的放射敏感性[23]。miR-17-92家族， 位于染色体13q31， 在人类多种恶性肿瘤（包括胃癌）中高表达，可被癌基因c-Myc激活。c-myc还可使转录因子E2F1表达上调。有学者发现在miR-17-92族中有两种microRNAs：miR-17-5p和miR-20a，均以E2F1为作用靶点[20，24]。miR-650在胃癌中的过表达也可以促进肿瘤细胞的增殖[25]。miR-130b在肿瘤组织中表达明显，并且与RUNX超甲基化呈负相关[26]。
某些microRNAs在胃癌中表达下调，作为肿瘤抑制因子起作用，抑制肿瘤细胞的侵袭、转移及促进凋亡。Song等[27]研究提示，miR-148b在胃癌中表达显著下调，miR-148b的表达与肿瘤的大小呈负相关。他们还发现，miR-148b可以抑制裸鼠体内的肿瘤生长。研究揭示，miRNA-148b能作为肿瘤抑制因子抑制细胞增殖，其作用靶点是CCKBR。miR-212通过与MECP2 3@UTR结合而下调了MeCP2的表达。miR-212的低表达和MeCP2的高表达在胃癌的发病机制中起到了重要的作用[28]。有研究报道，miR-29b和miR-29c在胃癌中表达下调[20]。miR-29 家族的成员以p85和CDC42为作用靶点而激活p53，进而诱导凋亡[29]。
以上研究均显示出microRNAs的异常表达可能引起肿瘤抑制因子的失活或癌基因的激活从而启动或促进肿瘤的发生发展。
三、与胃癌转移相关的microRNAs
有研究运用pCMV-PRL3miRNA（人造microRNAs）在mRNA和蛋白水平沉默SGC7901胃癌细胞株中PRL-3的表达，发现pCMV-PRL3miRNA可在体外显著削弱SGC7901细胞的侵袭和转移能力。在动物的体内实验中，PRL-3敲除可在一定程度上抑制腹膜转移，改善预后[30]。Tie等[31]研究揭示，Robol与miR-218形成一个负反馈环。miR-218在胃癌转移灶中表达下降。miR-218的表达下降减弱了对Robol的抑制， 而Robo1和Slit2之间的相互作用可激活Slit-Robol通路， 从而引起肿瘤转移。这些研究提示，microRNAs与胃癌转移相关，通过抑制相关microRNAs可能抑制胃癌转移。
四、microRNAs在胃癌的诊断中的潜在价值
作为一种高效、敏感而特异的新型候选肿瘤标志物，这些在胃癌中异常表达的microRNAs可能成为有临床诊断价值的胃癌标志物，能够为胃癌的诊断分型提供依据。miR-106a在胃癌组织中的检测及其临床关系的研究结果提示[32]，miR-106a在肿瘤组织中显著高于非肿瘤组织，增高约1.625倍。miR-106a表达水平与肿瘤的TNM分期呈正相关，即miR-106a的表达水平与肿瘤的大小、分化、淋巴结和远处转移以及侵袭力相关。MiR-106b-25族在人胃癌中表达上调，被E2F1激活，通过干扰p21和Bim的表达而抑制肿瘤抑制因子TGF-β[33]。
Tsujium等[34]利用MicroRNAs芯片在69例胃癌患者和30例正常人血浆中检测筛选出5种MicroRNAs分子，即miR-17-5p、miR-21、miR-106a、miR-106b和miR-7a。这些MicroRNAs分子与胃癌的恶性表型有关[35，36]。还发现，这些MicroRNAs在胃癌患者中能被稳定地检测到，并且，在患者接受手术后，有部分MicroRNAs分子的血浆表达水平有明显的变化。该研究提示通过外周血检测胃癌相关MicroRNAs，可能是一种诊断和判断胃癌预后的新的手段。
五、microRNAs与胃癌多药耐药性（multiple drug resistance，MDR）
肿瘤多药耐药性是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生耐药的同时，对化学结构和作用机制完全不同的其他抗肿瘤药物产生交叉、广谱耐药的现象。随着对microRNAs研究的不断深入，表明microRNAs与 MDR存在密切的联系。xia等[37]发现，细胞内过表达miR-15b和miR-16可以提高胃癌细胞对化疗药物的敏感性，而下调miR-15b和miR-16的表达却增强了胃癌细胞的多重耐药特性。在胃癌耐药细胞株中MiR-181b显著减少，与Bcl2在该细胞株的过表达同时发生。体外药物敏感性试验显示miR-181b的过表达增加了耐药细胞株对多种药物的敏感性。增加miR-181b在耐药细胞株的表达可减少Bcl2的表达而提高药物所致的细胞凋亡[38]。Takagi等[39]报道，人胃癌组织中miR-143、miR-145表达下调，通过转染方式过表达miR-143或miR-145可提高人胃癌细胞MKN-1对5-氟尿嘧啶（5-FU）的敏感性。miR-34能诱导和增加胃癌细胞对化学治疗的敏感性。
六、结语
我国是胃癌高发地区之一，探究胃癌发病机制，寻找胃癌诊断和治疗新方法，意义重大。胃癌的发生是一个多阶段发展的过程，在胃癌的不同阶段，microRNAs的表达谱可能也不同。找出与胃癌的发生、发展、转移相关的microRNAs，预测并明确其靶基因以及相关的作用机制，对进一步阐明胃癌的发生机制具有重大作用。同时针对这些靶点可以开发新的治疗技术，在癌前病变及胃癌各阶段，调节microRNAs的表达，从而阻止癌前病变的发展，控制肿瘤的生长率[40-41]。随着研究的不断深入，将使microRNAs成为新的肿瘤标志物，以及新的药物靶点，这将给胃癌的诊断及治疗提供一种新的手段。
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