表观遗传学的发展
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表观遗传学的发展范文第1篇
孙英丽，中国科学院北京基因组研究所“百人计划”研究员、博士生导师，研究方向包括癌症表观基因组和癌症基因组的研究、肿瘤细胞中表观遗传调控和DNA通路损伤修复通路的关系研究、针对肿瘤细胞特异表观遗传调控的药物设计和筛选、针对肿瘤细胞DNA通路的药物设计和筛选。2000年获得北京大学生命科学学院博士学位之后，她先后在麻省理工学院和哈佛大学医学院从事博士后研究和讲师工作，进行肿瘤与细胞凋亡、DNA损伤修复的研究。2010年回国后，进入中国科学院北京基因组研究所工作。
我们能改变遗传病掌控人类命运这个事实吗？“这正是现代医学努力的方向，现在我们已经知道人类全部的基因组序列，接下来的任务就是通过人为手段调控和靶向作用于疾病基因。”孙英丽笑着说，“人类基因组解密以前想都不敢想，但现在人体内几乎每个密码都被我们掌握了，这就涉及到一个新的概念—个性化医疗。”
“个性化医疗”，是一种新型的疾病诊疗理念，是指针对每个人身体特质与病情特点给予针对性治疗。如今，个性化医疗已不再是梦想，它已经在发病率很高的乳腺癌的治疗中发挥了作用，运用个性化医疗的方法，早中期乳腺癌的生存率已经能够达到90%。个性化医疗是中科院北京基因组研究所非常重要的一个研究方向，据孙英丽介绍，北京基因组研究所专门建立了个性化医疗和重大疾病重点实验室，希望在个性化医疗方面能够开展更多研究，为每个人找到战胜疾病的最佳“武器”。
孙英丽回国后主要从事的肿瘤细胞以及干细胞的表观遗传和基因组稳定性的研究，又涉及到了一个新的研究方向—表观遗传学。表观遗传学是与遗传学相对应的概念，是人类基因组概念的一个补充，是不涉及DNA序列改变但影响细胞性状的遗传改变。传统遗传学认为只有DNA的性状发生了改变，才会影响功能和性状。但随着研究深入，人们发现即使是同卵双胞胎，也会存在很大差别，有时候其中一个患了严重的疾病，另外一个可能很健康，这些传统遗传学无法解释的问题，有望用表观遗传学解答。
孙英丽解释说，人类患病原因除了受遗传因素影响之外，还受环境影响，表观遗传学则将环境因素包括进来，对传统遗传学进行了很好的补充。目前在表观遗传学方面，孙英丽的研究主要集中在DNA甲基化和组蛋白甲基化两个方向，目标是检测肿瘤患者的甲基化水平，并进行相关调节，研发对肿瘤治疗有针对性、特异性的药物，提高治愈率。
表观遗传学的发展范文第2篇
关键词 表观遗传学；获得性遗传；灵活性；可逆性
中图分类号 Q3 文献标识码 A 文章编号 1007-5739（2013）08-0248-02
表观遗传是指生物不改变基因序列而只通过化学修饰来调控基因表达所导致的可遗传的改变，与之对应的学科就是表观遗传学（epigenetics），它最早于1939 年由英国学者Waddington在其著作《现代遗传学导论》一书中提出，当时认为表观遗传学是研究基因型产生表型的过程[1-3]。近年来，表观遗传学已成为生命科学研究的前沿和热点，其帮助生物适应环境和应对外力胁迫的作用和优势已逐渐被揭示出来，不仅在改良生物新品种和防治疾病等应用方面显示了巨大的潜力，而且还为人类进一步认识和理解生物进化提供了全新的思维方式。
1 表观遗传修饰
表观遗传修饰主要包括DNA甲基化和组蛋白修饰[1，4]。DNA甲基化是真核生物基因组中最常见的一种DNA共价修饰形式。在真核生物DNA中，5-甲基胞嘧啶是唯一存在的化学性修饰碱基，CG二核苷酸是甲基化的主要位点。DNA甲基化时，胞嘧啶从DNA双螺旋突出，进入能与酶结合的裂隙中，在胞嘧啶甲基转移酶催化下，有活性的甲基从S-腺苷甲硫氨酸转移至胞嘧啶5′位上，形成5-甲基胞嘧啶（5m C）。真核生物中有2%～7%的胞嘧啶存在甲基化修饰，同时70%的5-甲基胞嘧啶参与了CpG序列的形成，而非甲基化的CpG序列则与管家基因以及组织特异性表达基因有关。DNA甲基化会导致基因转录抑制或沉默，与胚胎发育、组织特异性基因的表达调控、X染色体失活和基因组印记等密切相关，不仅可影响细胞基因的表达，而且这种影响还可随细胞分裂而遗传下去。
组蛋白是染色体基本结构——核小体中的重要组成部分，其氨基端尾巴上的许多残基可以被共价修饰，包括甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化、多聚ADP糖基化、羰基化等修饰，其中甲基化和乙酰化是最普遍最重要的组蛋白修饰。组蛋白修饰可影响组蛋白与DNA双链的亲和性，改变染色质的疏松或凝集状态，也可影响其他转录因子与结构基因启动子的亲和性，调控基因表达，进而导致转录激活或基因沉默，参与细胞分裂、细胞凋亡和记忆形成等众多生命过程。
除了DNA甲基化和组蛋白修饰外，表观遗传修饰还有染色质重塑、基因组印记、非编码RNA和副突变等。研究表明，表观遗传修饰过程是相当复杂的，许多修饰存在着依赖关系和协同作用[4]。比如，组蛋白修饰可以指导DNA甲基化[5-7]，从而导致基因沉默或激活。同时，DNA甲基化也可引导组蛋白修饰[8-9]，进而影响基因转录等。
2 灵活性
由于化学修饰比改变基因结构更快捷、更容易，所以相对于稳固的基因型遗传来说，表观遗传则具有更大的灵活性。这为生物快速适应千变万化的环境提供了一种适宜的应变机制。最新的研究发现，古生物能够适应快速变化的环境所依赖的正是表观遗传修饰。在距今3万年前，全球气候波动频繁，短时间内便可出现巨大起伏。按照传统的“基因突变+自然选择”的进化模式，生物肯定难以跟上这么快的节奏，然而事实上绝大多数生物都能够快速地适应这种巨大的气候变化压力而不至于灭绝，这其中的秘密就在于表观遗传修饰。Llamas et al[10]通过对冻土层中发掘出的3万年前美洲野牛的DNA胞嘧啶甲基化分析，发现这一时期野牛的表观遗传变化在2代内即可产生，也就是说，产生可遗传变异所需的时间远低于传统进化模式所需要的时间。这一结果表明，是表观遗传修饰帮助古代的动物度过了环境巨变的难关。具有土生习性的植物，由于难于移动，其生长、发育和繁殖更容易遭受逆境（如干旱、病虫侵袭和辐射等）胁迫影响。面对各种逆境压力，植物应变的对策也是表观遗传修饰。美国学者Dowen et al[11]研究发现，植物在受到病菌侵袭时，其全基因组会出现大量DNA甲基化修饰的改变，并且这种甲基化修饰会因环境刺激的变化而变化，以动态的方式调控基因表达，限制感染病菌的生长，帮助植物抵御病菌的入侵。表观遗传与环境密切相关，所以植物表观基因组存在明显的地域差异[12]，这种表观遗传差异在帮助生物适应不同的环境和向多样性发展方面发挥着至关重要的作用。
3 习得性
表观遗传修饰有2个明显特征：一是受环境影响，生物可以通过表观遗传修饰来改变性状；二是这些与环境相适应的表型（性状）可以遗传下去。这2个特征所表现出的获得性遗传，为生物的多样性和种群的适应性演化提供了一种习得性进化机制。最早关于DNA甲基化的可遗传特性是通过agouti viable yellow（Avy）小鼠模型研究发现的。该研究确定了一个启动子被甲基化的程度与小鼠的毛色（即棕色小鼠）的关联性[13-14]。英国学者Enrico Coen及其同事[15]发现，在野生植物群体中存在可遗传的具甲基化修饰的突变株。一种名为柳穿鱼的野生植物的正常植株的花呈两侧对称状。Enrico Coen et al在研究中发现了一种突变体，该突变体的花呈辐射对称状，而这一表型突变是由一个叫Lcyc的基因被甲基化修饰导致的，该基因与控制金鱼草（Antirrhinum）的背腹不对称的cycloidea基因同源。Lcyc的基因高度甲基化导致基因沉默，无法正常转录，这一基因在向后代传递时保持了甲基化状态，后代植株的花也呈辐射对称状。Rechavi et al[16]在一项研究中发现，表观遗传能够帮助线虫获得可遗传的免疫力。他们利用一种昆虫病毒Flock house virus（FHV）感染线虫，发现线虫通过RNA干扰的方式沉默病毒基因从而获得了针对这一病毒的免疫力。当这些线虫的后代再暴露在这类病毒中时，它们仍然具有对病毒的免疫力。
由表观遗传所致的获得性遗传现象不仅发生在线虫、植物中，而且在小鼠、猪和人类的研究中均被发现[16-19]。这种获得性遗传对于生物积累应对外力胁迫的经验和向多样性发展是极其重要的。一些生物之所以能够在十分恶劣的环境和强大的天敌胁迫下长久生存下来并不断进化，一个重要的原因就是生物能够遗传和继承抗胁迫的能力。虽然目前还不能证明表观遗传会转化为基因型遗传，但是从表观遗传的机制来看，这种转化是完全可能的。因为有研究发现，DNA甲基化修饰可以永久改变遗传密码。例如，胞嘧啶C的甲基化会使核酸经脱氨基作用转变为胸腺嘧啶T[20]。按照遗传漂变中性理论[21]，C转变为T的过程应该是随机的，但是人们发现甲基化CpG岛中的自发性脱氨基比非甲基化CpG序列中的将近快2倍，而人类基因组中近80%的甲基化位点发生在CpG序列中的C上（后跟有鸟嘌呤G）。这些现象用“随机”无法解释，人类更相信是生物机体有目的的为之。或许表观遗传是基因型遗传的前奏和准备，而基因型遗传则是表观遗传的积累和沉淀。所以，表观遗传很可能是基因型遗传的一个中间过渡阶段，通过这个中间过程的筛选，可以把更适应的性状选择和保留下来，以有利于生物的生存和进化。
4 可逆性
表观遗传的可逆性主要是指表观修饰的可逆性。这种可逆性既可使基因沉默[22-23]，又能够激活基因[24-25]。反映到表型上就是一种性状既可后天获得并能够遗传下去，也可在获得后又很快消失。这种可逆性也是一种灵活性，它在生物某些机能和组织的自我矫正、修复中发挥了重要作用。表观遗传修饰其实也是一把双刃剑，它虽然在帮助生物快速适应环境和应对外力胁迫方面起着至关重要的作用，但是不当的表观遗传修饰也会对生物产生负面作用，如导致细胞癌变等[26-27]。基因突变引发的癌变是无法逆转的，但是表观遗传修饰（表型突变）导致的癌变则可以通过表观遗传修饰来治愈。例如，Okada et al[28]发现了一种蛋白质复合体——延伸体（elongator），能够清除DNA上的表观遗传标记物，对胚胎发育过程形成不同类型的细胞有重要作用。这种延伸体就可能通过清除表观遗传标记的方式再次激活肿瘤抑制基因，从而使肿瘤细胞逆转化为正常细胞。赵雅瑞等[29]发现，siRNA诱导EZH2基因增强子的表观沉默能够抑制前列腺癌细胞的增殖和生长。近年来，类似的表观遗传抑制癌细胞生长的研究层出不穷[26-27，30]。另外，在细胞分裂和DNA复制中经常会发生DNA双链断裂，需要及时修复，否则就会影响基因组的稳定，引发癌变。研究表明，组蛋白的共价修饰，包括甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等修饰，对DNA修复进程起着关键的调控作用[31]。
5 结语
表观遗传修饰具有不改变DNA序列而能够导致遗传变化的特点，为生物快速适应瞬息万变的环境和应对外力胁迫提供了一种应变机制。但是，这种机制对生物适应环境、多样性发展和生物进化的作用目前还无法评估。随着研究的深入，表观遗传修饰的分子机制和若干修饰细节将逐步被揭示，表观遗传的优势和作用必将进一步地凸显在人类面前。
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表观遗传学的发展范文第3篇
十年如一日 醉心肿瘤研究
应建明医师于1998年获北京医科大学医学学士学位后免试保送攻读北京大学医学部病理学系研究生,2000年7月毕业获医学硕士学位后分配到中国医学科学院肿瘤医院病理科工作。 2003年公派前往美国约翰霍普金斯大学医学院新加坡研究中心工作,从事肿瘤表观遗传学的研究。2004年7月在香港中文大学医学院临床肿瘤学系攻读博士学位。2007年博士毕业后面临继续在国外任职的选择,应建明内心依旧难以释怀的肿瘤情结使他回到中国医学科学院肿瘤医院病理科工作,现任病理科分子病理实验室主管。目前已发表论著40余篇,其中SCI论文20余篇,曾获北京市科技进步三等奖和2006-2007年度香港中文大学研究生最佳研究成绩奖。2009年入选北京市科技新星计划。
应建明医师的科研工作方向为肿瘤表观遗传学及肿瘤标记物的鉴定和应用。现承担及参与国家自然科学基金、院所科研项目基金6项,并为国内外多种著名肿瘤杂志的特约审稿人。肿瘤表观遗传学改变是肿瘤发生和发展最关键的分子机制之一。应建明医师主要从事发现和鉴定被表观遗传学机制尤其是DNA甲基化沉默的新抑癌基因。以国内常见肿瘤如食管癌、鼻咽癌、结肠癌、胃癌、肺癌等为肿瘤模型,应用各种技术如表观遗传学方法、基因组学、杂交消减、微距阵杂交等鉴定新的候选抑癌基因。部分研究成果发表于国际著名肿瘤学研究杂志。发现并研究这些被表观遗传学调控失活的抑癌基因,不但有利于了解肿瘤发生和发展的分子机制,而且为开发新的肿瘤生物标记物用于肿瘤早期诊断、预后评估及肿瘤分子治疗提供了科学基础和依据。
分子病理学的“践行者”
通过应建明医师的讲解使我们了解到,在肿瘤诊治过程中,外科从术前、术中到术后,放化疗从诊断到选择治疗方案,病理诊断的指导作用贯穿始终,包括疗效评价以及判断预后。然而,人类对肿瘤发生发展的认识是局限的,在肿瘤发展的长期连续过程中,传统病理诊断依靠肿瘤组织形态的表现已经不能满足对不典型或少见肿瘤的诊断和鉴别诊断。随着分子生物学和生物医学的不断发展,人们对肿瘤的分子机制逐渐得以阐明,病理学诊断步入了新的分子水平异常检测和鉴别。应建明医师凭借着十余年的潜心研究和艰苦磨砺,在新的挑战面临时毅然承担了建设和完善了分子病理实验室的重任,在担任实验室主管的一年内逐步开展了以原位杂交、荧光原位杂交(FISH)、PCR、RT-PCR、DNA测序、流式细胞术等技术为主的十余项分子病理检测项目。这些检测项目的建立为肿瘤患者的诊断鉴别及促进个体化治疗提供了有力的帮助。
肿瘤病理诊断依靠组织形态结合当前较完善的免疫组化技术可以对大部分肿瘤做出正确判断,但对于某些类型肿瘤尤其是少见类型需要依赖分子病理检测才能对其良恶性作出判断,例如,克隆性基因重排检测用于协助判断良性淋巴结反应性增生和恶性淋巴瘤;针对肿瘤的特异性染色体易位检测用于协助鉴别软组织肿瘤的组织来源。显而易见,分子病理检测的应用成为对这部分肿瘤的确诊和鉴别分类不可缺少的关键性依据,即所谓肿瘤分子分型,直接关系到后续的治疗方案选择。
随着分子生物学、生物医学的不断发展和分子靶向药物的出现,分子靶向治疗已经成为了肿瘤治疗的未来发展方向,而这种治疗必须以肿瘤特异的分子靶点检测为前提。这些分子靶点在同一种肿瘤的不同个体之间、甚至同一个体的肿瘤发展的不同阶段是存在着差异的,必须根据患者的分子病理检测结果进行治疗方案和药物的选择。如检测HER2基因的表达/扩增状态、EGFR和KRAS基因的突变状态是选择分子靶向药物曲妥珠单抗、西妥昔单抗和易瑞沙治疗乳腺癌、结直肠癌和肺腺癌的前提。大量的临床研究已证实这些药物对有适应症的患者具有很好的疗效,反之则有毒副作用。
应建明医师告诉我们,分子病理检测项目的建立只是个开始,要确保这些检测结果的长期准确性和可靠性必须进行严格的质量控制,避免检测结果的假阳性和假阴性。病理科非常注重分子病理检测的室内外质控,并率先在乳腺癌的检测项目中贯彻流程管理理念,从标本的收集、固定到检测实现了严格的规范化操作优化流程。目前应建明医师还担任着北京市病理质量控制和改进中心的荧光原位杂交(FISH)检测管理工作组职务。
表观遗传学的发展范文第4篇
摘要：乳腺癌是女性常见肿瘤，近年来发病率逐年上升，乳腺癌易感基因1（BRCA1）已经证实与乳腺癌的发生发展有密切关联。新辅助化疗在乳腺癌综合治疗中的作用已得到广泛证实，是对非转移性的肿瘤在局部治疗前进行的全身性的、系统性的细胞毒性药物治疗。可以显著降低乳腺癌患者临床分期，提高患者生存率和生存期限，最常适应于乳腺肿瘤较大或有大量淋巴结转移者，近来新辅助化疗逐渐应用于早期乳腺癌患者。有研究报道乳腺癌患者BRCA1 基因表达水平高低与新辅助化疗敏感性有关，可以解释乳腺癌患者接受新辅助化疗后有无缓解。
关键词：乳腺癌；新辅助化疗；BRCA1 基因
乳腺癌在全世界范围内是最常见的女性肿瘤之一，占所有肿瘤的23%。每年约有1百万新增病例。美国癌症社会（American Cancer Society）发现，乳腺癌死亡率从1990年来一直在稳定下降，这得益于早期诊断的出现和越来越规范的治疗体系。乳腺癌在中国大陆地区女性常见死亡原因中排名第四。随着乳腺癌的发病率的提高，年轻女性患者也越来越常见，这可能主要与饮食逐渐西化，久坐的生活方式，生育的延迟以及外界环境中化学物质的污染有关。 1新辅助化疗与乳腺癌BRCA1基因甲基化 乳腺癌易感基因（BRCA1）是1990年Hall等发现，与乳腺癌发生有紧密联系的一组基因[1]，是主要的乳腺肿瘤易感基因。BRCAl基因定位于17q2l，长约81 Kb。共有24个外显子，其中第1、4号外显子不编码氨基酸，第11号外显子最长，约3.4 Kb，占整个编码区的61％[2]。BRCA1基因突变的乳腺癌患者有独特的病理学特征和基因表达方式。现在相关研究人员正在对不同人群中乳腺癌患者BRCA1基因突变的范围进行调查，我国台湾地区的调查提示BRCA1基因突变与乳腺癌的发生关联不大[3]。BRCA1基因启动子甲基化被认为是基因表达缺失的机制之一，并且在9~32%的散发性乳腺癌中有表达。Hsu[4]等发现BRCA1基因启动子甲基化在56%的早期散发性乳腺癌患者中存在。大多数BRCA1基因甲基化的肿瘤中BRCA1蛋白表达缺失或明显减少,表明在这些肿瘤中存在表观遗传基因沉默。BRCA1基因启动子甲基化的乳腺癌患者的雌激素受体和基底细胞表型表达下降[5]。 散发性乳腺癌患者虽然未发现体细胞BRCA1基因突变，但也存在其他机制导致BRCA1基因的失活[6]。表观遗传学修饰所致的基因沉默被认为是肿瘤抑制基因失活的重要机制。启动子CpG岛高度甲基化可致BRCA1表达缺失。表观遗传学上BRCA1基因失活和源于BRCA1基因突变者肿瘤中普遍的病理学特征有关。之前有统计证实大约10%的散发性乳腺癌患者中存在BRCA1基因CpG岛区高度甲基化[7]。表观遗传学中BRCA1基因沉默所致的基因变化与BRCA1基因突变肿瘤中观察到的变化相似。这些发现证实了表观遗传学中BRCA1基因失活在散发性乳腺癌发生发展中起到了重要的作用。目前还不是很明确表观遗传学的失活和BRCA1基因转录沉默是否与散发性乳腺癌中的三阴性乳腺癌或基底细胞样乳腺癌特异性相关，一些研究报道的数据提示BRCA1基因表达缺失和三阴性乳腺癌相关，其他亚型则无[8]。 2新辅助化疗与乳腺癌BRCA1基因表达 乳腺癌易感基因1（BRCA1）通过转录伴随核苷酸切除修复在DNA修复中起着重要的作用。有报道散发性乳腺癌患者同时存在BRCA1甲基化和BRCA1的mRNA的表达缺失的情况。散发性乳腺癌患者中躯体BRCA1突变较为少见。然而大约30%的散发性乳腺癌和70%的卵巢癌患者中BRCA1基因存在表观遗传学调控下降的现象[9]。BRCA1表达能调节对化疗的细胞应答。临床乳腺癌研究提示BRCA1在预测对DNA损伤媒介和紫衫类为基础的化疗的应答中起到一定作用。 BRCA1 mRNA表达水平可以作为生存率的最强的预测指标。BRCA1基因在DNA修复中起着至关重要的作用。散发性乳腺癌BRCA1表达降低与基因突变无关，与BRCA1基因启动子获得甲基化及调控BRCA1基因表达的上游通路异常有关[10]。 BRCA1基因编码在S期和G2期表达的细胞周期调控蛋白。在非小细胞肺癌中，患者生存率较低可能与BRCA1基因过度表达相关。在散发性乳腺癌中，BRCA1基因表达下降或缺失与肿瘤等级高，淋巴结分期高，肿瘤较大，侵袭血管，雌激素受体阴性，孕激素受体阴性及结局不好相关。BRCA1基因起着多功能的作用，在很多正常细胞功能中都有涉及。因此，功能性BRCA1基因表达缺失可能对化疗的细胞应答有重要影响，尤其对用DNA损伤介质处理的患者可能有预测价值。 3展望 乳腺癌对新辅助化疗的应答与生存率息息相关。从新辅助化疗获得最大生存获益的患者即对新辅助化疗完全应答。我们使用蒽环类药物治疗后BRCA1 表达水平作为疾病进展时间和总生存率的标记物,研究提示BRCA1 mRNA表达水平较低的散发性乳腺癌患者可能从蒽环类药物为基础的化疗中得到最大获益。一部分散发性乳腺癌患者BRCA1表达较低下，使用以DNA损伤为基础的化疗药物后，BRCA1基因突变携带者与BRCA1基因未突变携带者相比更可能达到病理完全缓解。使用以铂类为基础的化疗药物后，BRCA1 mRNA表达较低的散发性卵巢癌患者较BRCA1 mRNA表达较高患者有更长的生存期。 参考文献： [1]Watanabe Y,Maeda I,Oikawa R,et al.Aberrant DNA methylation status of DNA repair genes in breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy[J].Genes Cells,2013,45（4):89-95. [2]Alili C,Pages E,Curros Doyon F,et al.Correlation between MR imaging-prognosis factors and molecular classification of breast cancers[J].Diagn Interv Imaging,2014,95(2):235-242. [3] Raphael J,Mazouni C,Caron O,et al.Should BRCA2 mutation carriers avoid neoadjuvant chemotherapy[J].Med Oncol,2014，31(3):850-855. [4] Mulligan JM,Hill LA,Deharo S,et al.Identification and validation of an anthracycline/cyclophosphamide-based chemotherapy response assay in breast cancer[J].J Natl Cancer Inst,2014，106(1):335-342. [5]Rovera F,Chiappa C,Coglitore A,et al.Management of breast cancer during pregnancy[J].Int J Surg,2013,11(4):64-68. [6]Badora A,Kaleta B,Nowara E,et al.Multiple primary malignancies in BRCA1 mutation carriers--two clinical cases[J].Ginekol Pol,2013，84(10):892-896. [7] Huszno J,Budryk M,Ko?osza Z,et al.The influence of BRCA1/BRCA2 mutations on toxicity related to chemotherapy and radiotherapy in early breast cancer patients[J].Oncology,2013，85(5):278-282. [8] Ratanaphan A.A DNA Repair BRCA1 Estrogen Receptor and Targeted Therapy in Breast Cancer[J].Int J Mol Sci,2012,13(11):14898-14916. [9] von Minckwitz G, Martin M. Neoadjuvant treatments for triple-negative breast cancer(TNBC)[J].Ann Oncol,2012,32(5):35-39. [10]Sousa B,Cardoso F.Neoadjuvant treatment for HER-2-positive and triple-negative breast cancers[J].Ann Oncol,2012,23(4):237-242.编辑/许言
表观遗传学的发展范文第5篇
关键词：生物科学 遗传学 教学内容 重复
中图分类号：G642.3 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1672-8181.2013.19.020
遗传学是研究生物遗传和变异规律的一门科学。它是现代生命科学教学中最重要的主干课程之一，是高等院校生物科学等相关专业必修的专业基础课。现今，遗传学正以极快的速度向前发展，并不断渗透到其它生物、医学学科，这使得原本在遗传学中讲授的内容也同时出现在其他课程的教学内容中。这种现象反映了遗传学在生命科学中的核心地位，也凸显了高校遗传学教学所面临的教学内容重复问题。事实上，为体现一门课程的系统性、完整性和先进性，在编写教材时，学科之间有关内容的相互渗透、交叉以至重复是不可避免的。但相同的内容在多门课程的课堂教学中反复出现会使学生失去学习兴趣，浪费宝贵的课时，使教学效率大打折扣。本文将对该问题进行分析，并提出一些对策供同行讨论。
1 遗传学与其它课程教学内容重复的具体表现
目前，我国各大专院校生物、医药、农林等专业均开设有遗传学。虽然不同专业的教学重点有所不同，但核心内容相对统一。遗传学是笔者所在学院生物科学等专业本科生的一门必修课，这门课的任务是：引导学生牢固掌握遗传学最重要的基本原理，熟悉各分支学科的主要理论与研究方法，了解遗传学的重大理论与技术进展，熟悉遗传学研究技术与实验装备，为学生毕业后在本学科以及相关学科中的发展打下坚实的基础。
除遗传学外，我院还为生物科学专业的学生开设有细胞生物学、分子生物学、基因工程、生物化学、微生物学等专业必修课。我们选用的遗传学教材的内容基本上涵盖了遗传学的各个发展阶段，其中，遗传物质的细胞学和分子基础、染色体的结构变异、基因突变与DNA损伤修复、原核生物和真核生物基因表达的调控等章节[1]与上述几门课程的教学内容分别存在着不同程度的交叉（表1），有的甚至是其它课程的重点内容。尤以分子生物学、基因工程这两门课的教学内容与遗传学的相似度最高，这三门课几乎都重复着共同的遗传学问题――遗传物质的结构、复制、转录、翻译、调控、突变、重组等。另外，我院生物科学专业细胞生物学、分子生物学的开课时间与遗传学相同，这使得遗传学教学内容重复的问题更加突出。
表1 遗传学教学内容在其它课程中的分布
2 问题的根源
其它课程的教学内容与遗传学出现重复并不是偶然的，这种局面的形成与遗传学自身的发展特点及其学科内涵有很大的关系。
遗传学的研究进程按照不同历史时期的学术水平和工作特点，大体上可划分为经典遗传学、生化遗传学、分子遗传学、基因工程学、基因组学和表观遗传学等数个既彼此相对独立又前后互相交融的不同发展阶段[2]。如果以半个多世纪前Watson和Crick提出DNA双螺旋结构为界，也可以简单的将整个遗传学的发展过程划分为经典遗传学（classical genetics）和分子遗传学（molecular genetics）两大阶段：经典遗传学以孟德尔遗传学为基础，主要研究性状在系谱中的传递，即基因在亲代和子代之间的传递问题；分子遗传学则是在分子水平上研究生物遗传和变异机制的遗传学分支，主要研究基因的本质、基因的功能以及基因的变化等问题。
在整个遗传学的发展史上，分子遗传学的地位无疑是相当重要的。它的兴起使遗传学的面貌焕然一新，既系统地继承和发展了经典遗传学和生化遗传学的研究脉络，又全面地影响并渗透到后继学科的各个领域。从内容上来看，分子遗传学与分子生物学的学科界限十分模糊。通过对上述课程教学内容的分析我们也不难发现，那些重复的内容有相当一部分是分子遗传学范畴的。另外，由于生化遗传学和早期的分子遗传学研究都以微生物为材料，因此遗传学与微生物学、生物化学之间必然存在着千丝万缕的联系。而基因工程学、基因组学本身就是现代遗传学的分支学科，它们成为生物科学专业的必修课或进入课堂教学是高校课程设置不断细化和专业化的结果，也难免会与同时开设的遗传学存在教学内容上的重叠。
3 解决教学内容重复问题的对策
教学内容重复无疑会影响教学效果。我们通过实践发现，从授课内容本身、教师和学生、以及教学方法等环节入手，能够有效地避免重复对教学带来的不利影响。
3.1 合理调整教学内容
近些年来，同行们在遗传学教学内容的调整上作了大量的改革和探索。常见的做法是根据自己的理解及理论专长跳跃式地分割讲授，或根据自己的经验对教学内容做出取舍，甚至有人提出只讲经典遗传学而放弃分子遗传学。上述做法并不能有效地解决遗传学的教学内容重复问题，相反会造成教学不成体系的局面，对“教”和“学”都很不利[3]；而如果无视教学内容重复的存在，贪多求全、面面俱到，对所有内容蜻蜓点水般逐一讲解，又无法实现大学遗传学教学深度和难度的提升。
我们认为，对遗传学教学内容进行删减是必要的，但必须遵循遗传学的发展历史和保持其完整的知识结构体系，不能大刀阔斧整章删除，而应在重复章节内部进行微调，具体做法包括：精简繁杂冗长的内容，下放学生能看懂的内容（自学），突出基础性、应用性的内容，增加前瞻性的内容等。这就要求教师有较高的遗传学理论修养，准确把握各章节特别是重复内容在整个遗传学教学体系中的地位，做好教学内容的层次划分，根据层次选择不同的授课侧重点。
3.2 加强授课教师之间以及师生间的协调沟通
教学内容重复已成为遗传学等课程授课教师的共识，对各自的教学内容进行删减无疑成了最简单、最常用的一种解决方法。但如果大家在没有交流的情况下对同样的内容都作了删除，重复的内容反而会变成被遗忘的内容。因此，积极促成遗传学与其他相关课程任课教师间的沟通十分必要。
我们认为，集体备课是教师之间进行相互沟通的一种有效形式。通过这种方式，相关课程的教学人员能够坐下来共同研究教学内容，在“知己知彼”的基础上协调、统筹各自的授课章节，明确重复内容的教学分工，制订满足包括遗传学在内的多门课程教学需要的授课计划，做到各有侧重而又不失体系的完整性。这不仅可避免实际教学过程中的低级重复，还能保证课程之间的相互衔接，有助于学生顺利地掌握所有课程的教学内容。另一方面，还应当加强授课教师和学生之间的课内外交流。如：教师可在开课前召开师生座谈会，了解所教班级学生对重复内容的掌握情况；开课后则根据学生的反馈，随时调整教学方案。
3.3 优选教学方法
为了保持遗传学完整的知识结构体系，所谓的重复内容不但不可不讲，而且还要下功夫选择合适的教学形式或方法来讲。对于在其他课程已深入学过而在遗传学中只需一般了解的内容，通过简单的问答引导学生回顾这部分内容即可；对于对遗传学新知识点有重要铺垫作用的其他课程的基础性知识，可采取布置学生课前或课中自学、再集中小结的方法帮助学生巩固复习之，还要注意从遗传学的角度阐明同一知识点，突出遗传学的学科特色；对于其他课程仅略有涉及但在遗传学中须进一步加深了解的内容，宜先勾起学生对这部分知识的点滴回忆，同时指出学生现有知识的不足，从而激发他们的求知欲，然后顺理成章地讲下去，在学生的高度关注中完成该知识点在遗传学中的深入讲授；对于一些有特殊作用的重复内容，则要综合运用多种教学方法将其讲好讲透，如：减数分裂在遗传学和细胞生物学的教材中均有详细的描述，属于重复的教学内容，但却是理解遗传的连锁交换和重组的一把钥匙；在整个遗传学的教学过程中，应反复多次向学生强调和提及减数分裂过程中的染色体行为，将这部分知识迁移和渗透整合进连锁遗传分析、真核生物遗传分析、细菌和病毒的遗传分析等多个章节，使枯燥难懂的遗传学分析过程变得易于理解，让重复的内容为新的知识点和教学难点服务。
此外，遗传学与其他课程之间还可以开展合作教学。如：我们尝试将遗传学和细胞生物学这两门专业基础课的实验课合二为一，以综合性大实验的形式开设，从而将遗传学和细胞生物学关联起来，有助于学生从整体上把握这两门课程，实现了教学资源的整合，提高了教学效率，较好地化解了教学内容重复的问题。
4 结语
遗传学与多门课程教学内容的重复是客观存在的，随着生物科学专业课程设置专业化程度的提高，这种局面将变得愈来愈突出。因此，调整遗传学教学内容势在必行。但无论进行怎样的调整，都必须遵循遗传学的发展历史、保持基础遗传学完整的知识结构体系。作为遗传学的授课教师，既要关心遗传学研究的最新动态，又要加强对遗传学理论体系的整体把握和理解，只有这样才能合理有效地解决遗传学教学内容重复的问题，从而节约教学资源，提高专业课教学质量。
参考文献：
[1]戴灼华，王亚馥，粟翼玟.遗传学[M].高等教育出版社，2008.
[2]吴乃虎.基因工程原理[M].科学出版社，1998.
[3]程焉平，刘春明，王洪振.尊重教学规律，保持遗传学教学的系统性[J].吉林师范大学学报（自然科学版），2007，（2）：82-84.
作者简介：袁茵（1981-），女，河南开封人，研究生，讲师，从事遗传学教学工作，广东药学院生命科学与生物制药学院，广东广州 510006
陆幸妍，广东药学院生命科学与生物制药学院，广东广州 510006
表观遗传学的发展范文第6篇
关键词： 遗传学课程 “创新型灵活教学模式” 教改
遗传学是生命科学中进展最快和最为活跃的学科之一，已成为现代生命科学的共同语言和新世纪生命科学研究的前沿领域。该学科理论与技术的迅猛发展，极大地推动了整个生命科学的发展和人类进步。遗传学课程是高校生物科学、生物技术专业一门重要的专业课程之一，如何在课程教学中既注重经典遗传理论，又及时穿插本学科最新的研究进展，同时注重提高学生的综合素质，增强教学效果，这是高校遗传学教学工作者共同面对的问题。几年来，围绕培养应用型、创新型人才的办学宗旨，我院遗传学课程组教师积极进行教学改革，研究探索的“创新型灵活教学模式”在实际教学工作中取得了良好的教学效果。
1.精选、优化课程内容
适应培养应用型人才的需要，我院制订的新教学方案强化了实践环节，相应缩减了理论教学课时。同时由于遗传学的飞速发展，新概念、新理论、新成就不断涌现，知识内容不断增加，因而，要想在有限的学时内把课程的精华系统地传授给学生，就必须首先整合课程体系，精选、优化课程内容，合理处理基础知识与学科前沿知识的比例关系，突出教学重点。同时还要注意遗传学与各相关学科教学内容的衔接和纵横联系，避免重复。基于以上理念，我们略去了教材中遗传的细胞学基础、核酸的分子结构及基因的调控等与其他学科重复、交叉的内容，并将经典遗传学的内容精简，增加了端粒的结构与功能、表观遗传学等内容，从而使遗传学课程体系更加科学、完备。
2.贯穿创新理念，采用灵活多样的教学方法
“创新”，一方面要求教师在教学过程中始终奉行 “教师为主导，学生为主体”的理念，改变教师 “注入式”的教学模式，在教学方法的改革上与时俱进，构建全方位、多角度的师生互动研究型教学模式，并不断发展创新。另一方面在教学过程中时刻注意教会学生学习，着重培养学生的创新意识和创新技能。
“灵活”要求教师在教学方法上不采用单一的模式，而是根据具体教学内容，灵活地应用多种教学方法，包括讲授法、自学法、讨论法、归纳法、比较法、推理法、抽象概括法等。如：采用课前预习促使学生带着问题进课堂；连锁交换规律中的交换值与基因之间距离、连锁强度及与交换的性母细胞数之间的关系，交换值与重组值的区别，三点测验中双交换与干涉及并发系数之间的关系等内容，采用课堂讨论式教学调动学生积极参与教学过程，加强师生互动，激活学生高级认知的能力参与学习活动，使学生对新概念、新知识的掌握通过高水平的思维加工来达成，而不再依赖过多的机械记忆，有效增强教学效果；三大遗传规律的教学主要是采用启发式教学方法，引导学生深刻体会遗传学家的研究思路和技术路线及研究方法、研究结果和经验教训等，让学生有置身于科研实战环境的感觉，学会进行科学研究的基本方法，同时引导学生总结、归纳自由组合及连锁交换规律的实质，调动学生学习的主动性，培养学生的创新能力和创造性思维能力；基因显性的表现形式、伴X显隐性遗传及广义和狭义遗传力等内容，通过采用比较、启发等多种方法，启发学生思维，化难为易，促进学生对知识的理解和掌握，培养学生的创新精神及分析、解决科学问题的能力；根据课堂教学实际，适当布置课后练习，使基础题突出代表性，能力题突出综合性，并定期开展课外习题辅导，培养学生理论联系实际、灵活应用知识的能力。
3.紧跟学科前沿，启发学生的创新思维
随着21世纪生命科学的飞速发展，遗传学研究前沿不断拓宽和深入，因而遗传学的教学也面临新的挑战，首要的问题就是知识的更新。在遗传学教学中，要随时注意结合最新的研究进展，把学生的思维引导到研究前沿，从而营造一种微妙、温馨，令人产生创新冲动的课堂氛围，鼓励学生运用已有的知识和技能去想象、推测、讨论，并在课后积极主动地跟踪、查阅新知识，极大地启发学生的创新思维。活跃的课堂气氛也能够感染每一位学生，从而轻松实现教学相长。
除此之外，我们要求教师将教学、科研成果随时融入课堂教学，充分利用教师的科研实力，拓展学生专业知识领域，强化学生综合素质的培养，体现教学、科研成果在教学中的应用，促进教学质量的提高。针对遗传学的研究热点，给学生提供一些信息，指导他们通过图书馆和网络，选择与课程内容相关的专题研究，补充课堂之所学。在此过程中使学生培养兴趣、开阔眼界，学会主动获取知识、应用知识和解决问题，以培养学生研究性学习的兴趣和能力，引导学生的发散思维，增强学生参与知识建构的积极性和自觉性，培养学生的思维能力、观察能力和运用能力。主讲教师以电子邮箱或QQ群作为师生交流的平台，及时最新教学材料和通知，并解答学生的疑难问题。同时，配备青年教师为课程助教，在课程主讲教师指导下负责学生习题 、课外辅导、课程网站建设及参与组织各项实践教学活动，综合运用教学团队的力量，更好地实现本课程的教学目标。
4.强化实验教学，改革实验考核方式
强化实验教学有助于开发学生的潜能，培养学生的动手能力和创新能力。因此，要培养实践能力强的应用型人才，首先要重点突出人才培养方案的实践性。为此，我们整体优化了实验教学内容，精选基础性实验，革新验证性实验，拓展综合性、分析性、探索性和创新性实验。在完成基础实验的同时，将一些实验内容综合，并增加自选性实验和自我设计实验，以最大限度地培养学生的综合实验能力和创新能力。实验室要面向学生开放，实现实验教学的资源开放、时间开放、内容开放，增强实验教学效果，提高资源利用率。
实验考核由注重实验结果转变为注重实验过程。实验指导教师不仅要客观、公正地给出学生实验成绩，而且要指出其存在的问题及解决的办法，注重学生动手能力的培养，提高学生学习的积极性和主动性，提高其分析和解决问题的能力，增强实验教学效果，增强学生的综合素质。实验考核包括平时考核和期末考核两部分。平时考核的内容包括实验预习、实验操作、实验态度及纪律、实验报告等环节，这部分成绩占该实验课总成绩的60%；期末考试（包括实验操作、技能、实验理论等）占该实验课总成绩的40%。
表观遗传学的发展范文第7篇
关键词：杂种优势；DNA甲基化；基因表达调控
中图分类号：Q523 文献标识码：A
近年来，随着分子遗传学理论和分子生物学技术突飞猛进的发展，分子标记技术为杂种优势的显性、超显性和上位性假说提供了分子水平上的证据，并研究发现基因表达差异与杂种优势有关。
基因型的杂合性是杂种优势的基础，在杂合子中，来自双亲的染色体和主要来自母本的细胞质构成一个全新的胞内环境和核质关系，这种全新的胞内环境对来自双亲的遗传基础构成了一个新的调控系统。杂合子的生长发育就是在这种全新的调控系统下进行的。因此，杂种优势现象实际上就是基因表达调控的外在表现，随着近年来分子生物学技术的飞速发展，人们除了在DNA水平探讨位点杂合性及QTL互作方式与杂种优势的关系外，更需要从杂交种与亲本在基因表达调控角度探讨杂种优势的遗传机理。
1 基因表达差异与杂种优势的关系
1.1 结构基因表达与杂种优势
Romagnoli等（1990）首先研究了基因表达与玉米杂种优势的关系，结果表明：从杂交种cDNA文库中选出的三个在杂交种和亲本间差异表达的克隆中，有一个克隆在F1中的表达介于双亲之间，另外两个克隆在F1中的表达接近高效表达的亲本。对于杂交种的亲本mRNA进行离体翻译的结果显示，杂种优势的产生与杂交种中许多基因的差异表达有关，因为有33％的差异表达产物在杂交种中更丰富或特异表达。Tsaftaris等（2000）利用3个玉米自交系（B73，H108，H109）配组产生强优势组合H109×B73和弱优势组合H109×H108，对亲本和杂种一代基因表达状况进行了研究，结果显示杂种与亲本，以及不同优势的杂种之间在每个发育时期的基因表达均存在差异。强优势组合在第一个发育时期有30％检测的基因表达量高于最好的亲本，在第三个时期有63％的检测基因表达水平高于最好的亲本；而相比之下，弱优势组合在两个时期分别有15％和57％的检测基因表达水平高于最好的亲本。此外，弱优势组合有28％的检测基因表达量低于最差的亲本。总体看来，强优势组合的总体基因表达平均水平要高于亲本及弱优势组合。
程宁辉等（1997）应用mRNA差异显示技术，对水稻杂种一代（珍汕97A×明恢63）与其亲本幼苗的基因表达差异进行研究，发现亲本基因和F1代基因表达虽然基本相似但仍有差异。他们认为F1代中基因表达的差异可能决定了杂种优势的形成，F1代和亲本基因表达差异存在着质与量的差别，表达量的差别主要表现在F1基因表达水平强或弱于父本和母本；基因表达质上的差异可以归纳为3种类型，第一类是F1代特异表达而在双亲中不表达；第二类是亲本基因在F1代中沉默，这一类又可分为双亲基因表达而在F1代中抑制和单亲基因表达而在F1代中沉默；第三类是单亲基因在F1代中表达。这一结果与他们1996年在玉米中的研究结果类似。熊立仲等（1999）以mRNA差异显示和cDNA点杂交技术为基础，以强优势杂交组合籼优63的两亲本和F1代剑叶为材料，分析其差异表达的基因。结果发现，杂种和亲本之间的基因表达差异呈现如下几个特点：（1）不同基因差异表达的方向不一样；（2）在不同的发育时期，基因表达差异的程度或方向也不一样。同时还指出，从基因表达水平上研究杂种优势的分子基础，不能仅仅着眼于杂种中表达增强的基因，而要同时考虑那些减弱或被抑制的基因。倪中福等（2001）在研究中则发现：（1）杂种基因表达与亲本之间存在明显差异，而表达的差异则可能决定了杂种一代正或负的优势；（2）杂种与亲本间基因的差异表达程度与发育时期有关；（3）强优势杂交组合和亲本间存在更明显的基因差异，这可能与其强优势的形成有关；（4）在强优势杂种组合中，增强型和沉默型所占比例均明显高于弱优势杂种组合，而单亲本表达减弱型则较弱优势组合低。
1.2 调控基因表达与杂种优势
基因网络调控系统认为：不同的生物其基因组都有一套保证正常生长与发育的遗传信息，包括全部的编码基因，控制基因表达的调控序列，以及协调不同基因之间相互作用的组分。基因组将这些看不见的信息编码在DNA上，组成了一个使基因有序表达的网络，通过遗传程序将各种基因的活动联系在一起。如果其中某些基因发生了突变，则会影响到网络中的其它成员，并通过网络系统进一步扩大其影响，而发展成为可见变异。对杂种优势的形成，基因网络系统认为：杂种一代是由两个不同的基因群组合在一起形成的网络系统，在这个新组建的网络系统内，等位基因成员处在最好的工作状态，使整个遗传体系发挥最佳效率，从而实现杂种优势。因此近年来对反式调控因子基因的表达与杂种优势的关系的探讨也逐渐成为热点。
Tsaftaris等（1998）研究发现玉米亲本自交系与杂交种之间转录因子的数量有明显差异，通过制备的一些转录因子的特异抗体，研究了转录合成数量的差异，发现ABA转录因子Rab21在一个亲本中合成数量明显高于杂种一代和另一亲本。赵相山（1997）研究发现MAD-box和GBFs两类转录调控因子在玉米和水稻杂种F1代与亲本苗期叶片中存在显著差异。倪中福（1999）的研究结果表明：编码MAD-box，GBFs两类转录因子的基因在小麦杂种和亲本苗期根系及叶片均存在显著的差异，而且编码转录因子的基因在杂种与亲本间的表达差异远高于用随机引物展示的基因表达差异；同时还研究了蛋白激酶Ser/Thr家族基因在杂种和亲本间的表达，结果差异显著，认为Ser/Thr蛋白激酶家族可能是小麦杂种和亲本基因差异表达的更高一级的调控者，因为蛋白激酶可通过改变转录因子的特性而调节基因表达。
2 DNA甲基化与杂种优势
几十年来，人们一直认为基因决定着生命中所需要的各种蛋白质，决定着生命体的表型。但随着研究的不断深入，人们也发现一些无法解释的现象：马和驴正反交的后代差别较大；同卵双生的两个人具有完全相同的基因组，但在同样的环境中长大后他们在性格、健康等方面会有较大的差异，这些并不符合经典的孟德尔遗传学理论。这说明，在相应的基因碱基序列没有发生变化的情况下，一些生物体的表型却发生了改变。表观遗传学（Epigenetics）这一研究表观遗传变异的遗传学分支学科也因此应运而生了。表观遗传变异（Epigenetic variation）是指，在基因的DNA序列没有发生改变的情况下，基因功能发生了可遗传的变化，并最终导致了表型的变化。表观遗传学的研究内容很多，包括DNA甲基化、X染色体剂量补偿、组蛋白乙酰化等，其中DNA甲基化的研究受到了人们极大的关注。
DNA甲基化是指生物体在DNA甲基转移酶的作用下，以S-腺苷甲硫氨酸为甲基供体，将甲基转移到胞嘧啶的5′位置上。DNA甲基化属于一种DNA修饰，它不改变分子的碱基顺序，只调控分子中基因的表达，因而称之为“外来修饰”。
对家畜和农作物的大量研究表明F1代基因表达的变化决定了杂种的性状表现，而且基因表达的差异主要表现在转录水平上，其原因可能在于等位基因调控区的结构不同，或是不同基因型转录装置的工作效率不同。表观遗传是通过染色体结构和基因组DNA甲基化状态的改变，从而改变基因的表达，产生基因印记、基因沉默的现象。这些认识促使人们从DNA甲基化水平与转录调控角度去探索杂种优势的遗传机理。
Cedar等（1988）的研究结果表明，基因组DNA甲基化程度及分布与基因表达率显著相关。Hepburn（1991）对植物DNA甲基化进行了研究，特别对DNA甲基化与基因的转录抑制表达进行了分析，认为自交能导致甲基化程度的逐渐积累，而杂交能使甲基化程度得以解除或重新编排。Tsaftaris等（1998）对一个玉米杂交种及其亲本DNA甲基化胞嘧啶占总胞嘧啶的比例进行了分析，发现两个亲本胞嘧啶甲基化比例分别为31.4％和28.3％，杂种则为27.4％，基因组表达活性与DNA甲基化存在显著负相关，由此认为：杂交种DNA甲基化降低与基因表达增强有关，可能与杂种优势表达有关。对玉米自交系、改良系和杂交种的基因组DNA甲基化程度及分布与基因表达的关系进行分析表明：DNA甲基化程度具有基因型、组织和发育时期特异性，且与环境互作显著；杂交种DNA甲基化程度低于自交系；改良系DNA甲基化程度低于自交系；在密植条件下自交系DNA甲基化状态的改变较杂交种更明显。Xiong等（1999）对水稻杂交种及其双亲的DNA甲基化进行了研究，结果表明两个亲本具有相同的甲基化（均为16.3％），而在杂交种中甲基化比例为18％，结论与Tsaftaris恰恰相反，但他们认为在水稻杂种中虽然总体上甲基化程度与杂种优势不相关，但某些特异位点上甲基化程度的改变却对杂种优势有显著效应，有的位点上甲基化降低对杂种优势有利，而有的位点甲基化增强对杂种优势有利。这说明，杂种优势产生过程中并不仅仅是一些基因表达增强是有利的，而同时某些基因受到抑制也是有利的；同时，其研究组以一套双列杂交组合的剑叶为材料进行研究也得出了相同的结论。
蒋曹德（2004）研究了猪DNA甲基化与杂种优势的关系。他应用甲基敏感扩增多态性（MSAP）和甲基化敏感随机引物PCR（MS-AP-PCR）对48头纯种梅山猪、42头纯种大白猪、118头大白×梅山F1代和46头梅山×大白F1代三月龄血液样和六月龄肌肉样进行了分析研究，结果发现梅山猪、大白猪及其正反交一代间基因组整体甲基化程度差别不大，但单个位点甲基化状况存在着四种类型的差异：亲子代甲基化水平相同；单亲与子代甲基化水平相同；同亲代相比，F1代的某些位点去甲基化；同亲代相比，F1代的某些位点发生特异甲基化。其中前三种差异类型均与杂种表现相关，但它们对杂种表现影响的程度和方向不同。正反交F1代有特异甲基化现象，认为DNA甲基化具有母体效应。个体间甲基化差异也对杂种表现产生显著影响，杂种性状对甲基化差异的增加而表现提高、降低和上下波动三种变化趋势，认为它们之间的关系复杂。另外，他对序列分析研究表明，显著影响杂种表现的甲基化位点位于CpG岛，而且可能位于基因启动子中。Xiong等（1999）也曾对那些杂种优势有效应的甲基化片段进行序列分析并推测DNA甲基化可能主要发生在非编码区，特别是调控区，显然这对调控有关杂种优势的基因更有效，和蒋曹德的结论基本一致。
有关DNA甲基化与杂种优势关系的研究还处于起步阶段，目前还无法确定由于DNA甲基化造成的差异表达基因与F1代表型变化之间的直接关系，杂种优势的形成是不是这些差异表达基因作用的结果，还没有明确的答案，因此能否通过基因表达来达到了解杂种优势形成的遗传基础和预测杂种优势的目的仍有待进一步研究。
参考文献
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[4]程宁辉，高燕萍，杨金水，钱，葛扣麟.玉米杂种一代与亲本基因表达差异的初步研究[J].科学通报，1996，41（5）.
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[13]Hepburn P A， Margison G P， Tisdale M J. Enzymatic methylation of cytosine in DNA is prevented by adjacent O6-methylguanine residues. J Biol Chem， 1991， 266.
[14]Tsaftaris A S， Kafka M， Polidoros A， et al. The genetics and exploitation of heterosis in crop， Mexico， 1997.
表观遗传学的发展范文第8篇
关键词：化学 生命科学 生物科学
中图分类号：O-31 文献标识码：A 文章编号：1674-098X（2015）10（c）-0164-02
众所周知，化学是自然科学的基础，它贯穿于人类活动与环境的相互作用之中，与能源、材料、环境和人类生活紧密相连。随着现代科学技术的发展，化学又渗透到与人类健康密切联系的生命科学领域，而成为21世纪最富有拓展力和生命力的科学领域之一[1]。因此，化学又被称为是生命科学的语言。
1 化学在传统学科中的地位
化学被称为“中心科学”，在“数理化天地生”六门传统科学中的占据重要地位。什么是“化学”呢？化学是自然科学的一种，是在分子、原子层次上研究物质的组成、性质、结构与变化规律，创造新物质的科学。
化学不仅是重要的基础科学之一，也是一门以实验为基础的科学。化学作为基础学科在自身快速的发展的同时，也推动了其他学科和技术的发展。例如，核酸化学的研究成果使今天的生物学从细胞水平提高到分子水平，建立了分子生物学;对地球、月球和其他星体的化学成分的分析，得出了元素存在的规律，发现了星际空间有简单化合物的存在，为天体演化和现代宇宙学提供了实验资源，还丰富了自然辩证法的内容。在新物质的创新性研究中，要想得到精确的物质结构必须进行精准的化学实验。在我国古代，道家为寻求长生不老药炼制“不老仙丹”，甚至希望能“点石成金”，这些听起来似乎有些不可思议，但从理论上来讲，他们却成了研究物质化学变化的先驱。前人所用的研究方法即是“实验”法，只是限于当时科学和技术的发展水平，对物质组成的了解和实验技术的掌握尚不足，导致这些开创性的研究工作成为后人的“笑谈”。随着科技和人类认知的发展，作为我国四大发明的“火药”被发明。据记载，“火药”是炼丹的副产品。此外，陶器和玻璃的发明与制作都是古人在长期的生产活动中，利用化学反应进行的实践活动。著名化学家拉瓦锡，早在200多年前就用定量试验的方法测定了空气成分。这些在客观上为化学学科的建立积累了研究基础。
2 生命科学的研究范畴及发展前景
2l世纪是信息与生命科学的时代。那么，何为生命科学呢？生命科学是研究生命现象及其规律的科学。虽然至今学界对于生命的概念仍未有清楚的认识，但基本上，生命具有与化学成分同一性的特征，具备严整有序的结构，能够自我新陈代谢并产生应激性和运动等特征[2]。
就生命科学的起源而言，它并不是近代才产生的。在人类出现文明的初期，生命与非生命的差异就被人类认识到，并开始对生物进行观察、描述，留下了大量的材料。17世纪以前，由于科学技术水平的限制以及神学对人们思想的禁锢，古老的生物学始终停留在观察和描述阶段。到18世纪，伴随自然科学的发展，生物学的积累已经达到了一定程度，对生物进行分门别类的研究成为主要课题。19世纪，随着物理学和化学的发展，新技术被不断应用于生物研究，使生物学由描述性的学科发展成为实验性的学科。1838―1839年，德国植物学家施莱登和动物学家施旺分别通过对植物和动物细胞的研究，提出了细胞学说。这一学说的提出，使生命科学的研究由宏观水平深入到微观水平，对于揭示生命运动规律起到了不可估量的积极作用。1865年，遗传学的奠基人孟德尔发现了生物性状遗传的两个基本定律，标志着遗传学的诞生。20世纪初，美国遗传学家摩尔根在基因概念的基础上，进一步提出了基因定位于染色的基因学说，生物学的发展出现了质的飞跃。
到20世纪后半叶，生命科学在分子生物学领域取得了前所未有的突破。具体表现在学科分支细化和深化，各近代学科间的交叉加强，从而产生了一系列的边缘学科。如研究基因及其表达的分子遗传学，研究生物大分子的结构与功能、生物体内化学变化的生物化学等等。20世纪70年代以后，生物工程、克隆技术、PCR技术构成了现代生物技术的核心。
3 化学对生命科学的贡献
3.1 化学学科分类及研究内容
按照学科分类，现代化学包括无机化学、有机化学、物理化学、分析化学与高分子化学等五门学科。
无机化学研究的是除碳氢化合物之外的一切物质;有机化学研究的是所有的碳化合物;物理化学是应用物理的原理、方法研究化学的现象以便用数学的语言定量地描述化学的有关信息;分析化学是定性确定各种物质的组成、结构以及定量表示物质组分的含量;高分子化学是研究高分子化合物合成和反应的学科，包括各种聚合反应理论，新的聚合和改性方法、高分子基团反应等。
3.2 化学对生命科学的贡献
3.2.1 无机化学与对生命科学的贡献
早期化学领域的研究无不是以无机化学为基础的。如法国的拉瓦锡、英国的玻意尔和道尔顿、俄国的门捷列夫等，他们的研究都是以无机物质的变化、反应和性质为研究对象的。20世纪发展起来的各化学理论也是从研究无机物质的结构和价键开始的。无机化学在自身发展的同时，与其他学科的交叉与融合进一步加强。无机化学与生命科学交叉使人们不仅仅关注技术配合物与生物大分子相互作用及其模拟，而且从活性分子、活体细胞和组织等多个层次研究无机物质与生命体相互作用的分子机理，热力学和动力学平衡、代谢过程，同时，更加关注生物启发的无机智能材料在生物体自修复、生物信息响应和传导及生物免疫体系构筑中应用的研究[3]。
3.2.2有机化学对生命科学的贡献
有机化学学科是现代科学技术的重要基础学科，并已渗透到生命科学领域。有机化学在揭示物质结构的本质的同时，促进了生命科学等相关学科和边缘学科的发展，同时，生命科学又为有机化学的发展提供了丰富的研究内容。生物的多样性使有机化学的研究充满了活力，有机分子的生物功能也充分反映了两学科之间的同源和紧密联系。20世纪60年代，我国科学家在世界上首次合成了具有生物活性的蛋白质―― 牛胰岛素，随后80年代又合成了酵母丙氨酸转移核糖核酸，这是在揭示生物体生命过程的化学本质上取得的重大成就。
20世纪后半期，复杂生命现象的研究进入分子水平。从DNA的双螺旋结构到人类基因组计划，有机化学的理论和方法在生命科学的发展中起了重要作用。美国著名生物化学家、诺贝尔生理学和医学奖获得者阿瑟・科恩伯格指出：“现今分子生物学的成就其实属于化学”，“生命实际上是一个化学过程”，“人类的形态和行为就如同它的起源，它与环境的相互作用和它的命运一样，都是由一系列各负其责的化学反应来决定的”。可见，有机化学在生命科学的发展过程中起着非常积极的作用。
3.2.3 生物化学对生命科学的贡献
19世纪以来，化学理论和技术介入到生物学领域，建立起“生物化学”这一新学科。生物化学是的主要任务是了解生物的化学组成和它们的化学活动。生物化学从早期对生物总体组成的研究，进展到对生物的各种组织和细胞成分的精确分析，使得生物学研究逐渐从宏观的描述水平深入到微观的分子水平，极大地促进了生物科学的发展。
生命科学基础研究中最活跃的前沿包括：生物化学和分子生物学、细胞生物学、发育生物学、神经生物学、免疫学、生态学。由这些前沿引伸出的核心问题的探索包括：生命的起源，物种和生态系统的进化，遗传发育及其在基因组和表观基因组层面的调控、蛋白质的分类、结构与功能、细胞信号转导行为与脑的认知等[4]，这些核心问题都包含着急待解决的化学问题。生命科学和生物技术的研究与开发也成为了当今世界最为活跃的科技领域。
4 结语
生命活动的基础是生物体内物质分子运动，有学者认为可以“把生命理解成化学”。虽然，生命过程不能简单地还原为简单的化学过程，但研究生命过程的化学机理，从分子层次上来了解生命问题的本质，揭示生命运动的规律，将会对人类认识生命提供基础。作为本科学生，不仅要学习化学知识与技能，更重要的是通过学习过程训练科学方法和思维，培养科学精神和品德。
参考文献
[1] 杜琳珑，冯定坤，韦建前.生命科学与诺贝尔化学奖[J]. 黔南民族师范学院学报，2006（3）：72-74.
[2] 谢放.中外文化发展历程[M].吉林：长春出版社，2013.