表观遗传学和遗传学的关系
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表观遗传学和遗传学的关系范文第1篇
孙英丽，中国科学院北京基因组研究所“百人计划”研究员、博士生导师，研究方向包括癌症表观基因组和癌症基因组的研究、肿瘤细胞中表观遗传调控和DNA通路损伤修复通路的关系研究、针对肿瘤细胞特异表观遗传调控的药物设计和筛选、针对肿瘤细胞DNA通路的药物设计和筛选。2000年获得北京大学生命科学学院博士学位之后，她先后在麻省理工学院和哈佛大学医学院从事博士后研究和讲师工作，进行肿瘤与细胞凋亡、DNA损伤修复的研究。2010年回国后，进入中国科学院北京基因组研究所工作。
我们能改变遗传病掌控人类命运这个事实吗？“这正是现代医学努力的方向，现在我们已经知道人类全部的基因组序列，接下来的任务就是通过人为手段调控和靶向作用于疾病基因。”孙英丽笑着说，“人类基因组解密以前想都不敢想，但现在人体内几乎每个密码都被我们掌握了，这就涉及到一个新的概念—个性化医疗。”
“个性化医疗”，是一种新型的疾病诊疗理念，是指针对每个人身体特质与病情特点给予针对性治疗。如今，个性化医疗已不再是梦想，它已经在发病率很高的乳腺癌的治疗中发挥了作用，运用个性化医疗的方法，早中期乳腺癌的生存率已经能够达到90%。个性化医疗是中科院北京基因组研究所非常重要的一个研究方向，据孙英丽介绍，北京基因组研究所专门建立了个性化医疗和重大疾病重点实验室，希望在个性化医疗方面能够开展更多研究，为每个人找到战胜疾病的最佳“武器”。
孙英丽回国后主要从事的肿瘤细胞以及干细胞的表观遗传和基因组稳定性的研究，又涉及到了一个新的研究方向—表观遗传学。表观遗传学是与遗传学相对应的概念，是人类基因组概念的一个补充，是不涉及DNA序列改变但影响细胞性状的遗传改变。传统遗传学认为只有DNA的性状发生了改变，才会影响功能和性状。但随着研究深入，人们发现即使是同卵双胞胎，也会存在很大差别，有时候其中一个患了严重的疾病，另外一个可能很健康，这些传统遗传学无法解释的问题，有望用表观遗传学解答。
孙英丽解释说，人类患病原因除了受遗传因素影响之外，还受环境影响，表观遗传学则将环境因素包括进来，对传统遗传学进行了很好的补充。目前在表观遗传学方面，孙英丽的研究主要集中在DNA甲基化和组蛋白甲基化两个方向，目标是检测肿瘤患者的甲基化水平，并进行相关调节，研发对肿瘤治疗有针对性、特异性的药物，提高治愈率。
表观遗传学和遗传学的关系范文第2篇
2表观遗传学概述每个细胞都具有全套基因，这全能性的基因如何表达出如此多样性的细胞、组织 这一复杂有序表达调控过程被称为表观遗传学[4]。基因的DNA序列只是一个模板 ，高等生 物的每个细胞必须通过表观遗传信息的调控，有序地指令其遗传信息的开启或关闭。使全能 性基因表达出多样性细胞、组织。它不仅对基因的表达、调控、遗传有重要作用，而且在肿 瘤、免疫包括高血压等许多慢性疾病的发生和防治中，也具有十分重要是意义。表观遗传变 量则是联系基因组、环境和疾病的重要环节。表观遗传学的分子机制包括DNA甲基化、组蛋 白修饰、染色质重塑和RNA干扰等，其中最重要的是DNA甲基化和通过组蛋白修饰的染色质重 塑。这些调控机制有二个特征：一是它们可以受后天环境影响，具有可获得性；二是它们可 遗传性。在“全基因组关联研究（GWAS）”发现了一些血压 、高血压的遗传易感位点，但这些位点对人群血压水平影响很小（≤1mmHg）[2]，这 一现象在其它复杂性状疾病GWAS研究中普遍存在，称为：遗传性缺失（missing heritabilit y）[5]。而重视表观遗传学的研究也是对类似高血压这样的复杂性状疾病，呈现环 境和基因相关所致“遗传性缺失”的揭示。
3表观遗传调控与线粒体代谢[6] 表观遗传学可提供环境与核DNA（nDNA）二者之间的相互关系。环境的关键要素是 对机体的能源给予可利用的热量（calories）。通过细胞生物产能系统，经由糖酵介和线粒体 氧化磷酸化（OXPHOS）产生能量。有成千生物能源基因（Bioenergetic genes），弥散越过染色 质和线粒体DNA（mDNA），并需有mDNA顺式（cis）和反式（trans）二者的调节。生物产能系统转化 环境中的热能为ATP，乙酰辅酶A，S_腺苷甲硫氨酸（SAM）以及还原性NAD+。当能源充沛时， AT P和乙酰辅酶A磷酸化和乙酰化染色质，开放nDNA转录和复制。当能源受限时，染色质的磷酸 化和乙酰化丧失，抑制基因表达。经由SAM使DNA甲基化，也可由线粒体功能所修饰。磷酸化 和乙酰化也是调节细胞信号传递的关键。所以，生物能源学提供环境与表观遗传二者相互作 用，最终组成表观遗传调控疾患的临床表型（phenotype）。类似表观遗传疾病的有Angelma n，Rett，Fragile X综合症，和癌症等，常伴有线粒体功能失调。“生物能源学-表观遗传学 ” 的假设，也可更广泛适用于如高血压、糖尿病等一般常见的由环境-基因相互作用的疾病， 用来探索其病因、病理生理和指导其治疗。
4表观遗传与高血压的发生
41DNA甲基化与原发性高血压：高血压的发生和发展与DNA甲基化密切相关。11β_类固 醇脱氢酶_2（11β_hydroxysteroid dehydrogenase_2 11β_HSD_2） 、内皮素转换酶1（endothelin converting enzyme_1，ECE_1）和AT1b等基因发生甲基化和去 甲基化，会影响代谢酶和受体的表达；从而通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，以及肾 性水钠潴留等途径引起高血压的发生[7]。
411血管紧张素Ⅱ受体1型b（AT1b）：基因可通过甲基化调控，参与高血压的发生和 发展。AT1b受体主要分布于肾上腺、垂体肾脏等部位，有实验在妊娠期的小鼠，喂以低蛋白 饮食，其子代肾上腺AT1b受体基因启动子发生显著去甲基化，AT1b受体基因表达上调；引起 子代对血管紧张素的反应性升高，收缩压、舒张压均高于正常。表明AT1b受体的低甲基化（ 或去甲基化）可能是高血压的潜在病因之一[8]。
41211β_HSD_2：11β_HSD_2活性减低，通过皮质醇作用，导致盐皮质激素受体（mine ralcorticoireceptor MR）过表达，并且有肾脏钠离子的潴留，低钾血症和盐敏感性 高血压。这种情况发生在糖皮质激素治疗，导致11β_HSD_2基因启动子高甲基化，活性降 低，同时伴有尿中THF（四氢皮质醇）/THE（四氢可的松）比率增高[9]。
413甲基化CpG结合蛋白增强自主神经反应性：甲基化CpG结合蛋白_2（MECP_2） 是MECP基因的产物。有报道[10]通过MECP_2致去甲肾上腺素转运体基因沉默。去甲 肾上腺素转运体是一种膜蛋白，通过此转运体可将儿茶酚胺神经介质如去甲肾上腺素和多巴 胺转运回突触前（presynaptic）神经元而释放。在脑力应激下，苯乙醇胺N_甲基转移酶（PNM T）（将去甲肾上腺素转换为肾上腺素，源于肾上腺髓质嗜酪细胞）释放，如同DNA甲基化酶 ，具有MECP_2基因沉默作用；因而可以减少神经元再摄取去甲肾上腺素，而产生突触与周 围儿茶酚胺水平增加，自主神经系统反应增高，引起血压升高和惊恐状态。
414高同型半胱氨酸所致基因组DNA低甲基化与原发性高血压：Kim等[11]对 同型半胱氨酸（Homocystine Hcy）和血压水平调查，二者呈独立正相关。具有高Hcy的高 血压称H型高血压。对高Hcy引发的高血压有多种解释，而Hcy在机体内的功能是比较复杂的 ，机体内Hcy含量主要受遗传和环境营养二种因素调控。环境营养因素主要指代谢辅助因 子：如叶酸，维生素B6、维生素B12等，如果叶酸、维生素B12不足，就会造成获得性Hcy代 谢障 碍。维生素B12是5_甲基四氢叶酸转甲基酶的辅酶，而5_甲基四氢叶酸是体内甲基的间接供 体，二者的缺乏使甲基不能转移，阻碍甲硫氨酸的再生成，同时造成Hcy的蓄积。Hcy水平升 高时，肝脏中S_腺苷同型半胱氨酸（SAH）水平升高；而甲基供体S_腺苷甲硫氨酸（SAM）下降， 导致DNA低甲基化[12]。由高Hcy和高SAH水平所致的基因组低甲基化，容易诱发AT1 b，ECE_1等基因去甲基化，使这些受体和代谢酶基因表达上调，并通过RAS激活和肾性水钠 潴留等途径引起高血压的发生。由此可见不同细胞类型有特殊甲基化模式，反映它们的多样性和特殊性。甲基化模式遗传（M ethylation Pattern Inheritance）可以经过一代至另一代，相应于环境对细胞的发展和功 能的改变。
42组蛋白乙酰化与高血压：染色质的基本单位为核小体，后者是由四种组蛋白（H2A，H 2B，H3，H4）各二个分子构成的八聚体核心，N端尾部为单一的H1。组蛋白乙酰化与基 因活化和DNA复制相关，组蛋白的去乙酰化和基因失活相关。有报道[13]在用C172 NSC系列细胞给予生理剂量褪黑激素（Melatonin MLT）24h 后，显示组蛋白H3乙酰化增加，轴突样伸展，和标志神经干细胞nestin mRNA表达增加；M LT也对不同的其它组蛋白乙酰转移酶亚型表达增加。MLT对富含MLT受体最后区（area postrm a AP）神经元的调控，提供输出至嘴侧延髓腹外侧区（Rostral Ventrolateral Medulla RVML ）血管运动中枢兴奋增加。RVML是脑干交感性输出至血管的主要调节者。因而当RVML功能失 调时，也是人类原发性高血压发生的一种重要机制[14]。
43SiRNA对NADPH氧化酶、氧化应激和RAS（肾素-血管紧张素）的升压抑制作用：20世纪 90年现了小干扰RNA（SiRNA），RNA已成为重要的遗传学信息的决定者和调控基因的表达 。RNA干扰（RNAi）是由双链RNA（dSRNA）使靶基因的mRNA降介或阻止其翻译，最终导致特异性 靶基因表达阻断。SiRNA通常来源于mRNA、转座子、病毒或异染色质DNA。经过Dicer酶切割 形成长20～25bp的小片段，并与靶基因mRNA互补链结合，产生转录后基因沉默（PTGS）。对于 SiRNA已成为近年来在肿瘤及一些复杂性状的慢性疾患研究的热点[15]。有报道 [16]用SiRNA靶向p22phox（sip22phox），使其RNA沉默，抑制NADPH氧化酶_AngⅡ 诱导的 平滑肌细胞收缩反应。RNA沉默，减轻NADPH氧化酶活性和产生氧化应激；并在清醒小鼠给予 AngⅡ的第二周显示减轻其进行性的升压反应。
5展望近年来表观遗传调控高血压、血管重构，以及有关高血压的并发症等，有较多的报道[ 17，18]。成为推动阐明高血压这样一种遗传和环境因素相互作用所导致的复杂性状的疾 病，拓展了新的领域，并引起极大的关注。然而，表观遗传领域的最大难题是清理出致病径 路[19]。例如，表观遗传的DNA修饰能引起疾病，而有些致病因素又能诱发DNA修 饰，或染色体的重构。已知有些表观遗传修饰是后天获得的，有些是遗传的；但它不同于单 基因遗传所致的特殊类型的高血压，可以经过传代后发生血压升高，也可以逆转。要系统地清理表观遗传调控高血压的径路及其发病机制，还需做大量工件。目前表观遗传学 对肿瘤的研究最为活跃，有些已转化为临床应用，取得了可喜的成果。表观遗传被假设为环 境与基因表达二者之间的调节者；而环境对机体最重要的因素是热量的利用以及其调控机制 ；其次是随龄的氧化损伤。这二者与线粒体的代谢密切相关。因此，在清理表观遗传致病径 路，将表观遗传调控与线粒体代谢二者结合探讨，可能更有利于阐明如高血压这类复杂性状 的疾病。表观遗传学在高血压发生中的作用，及其在某种程度上的可逆性，这就为高血压的防治提供 了新的靶点，为个体化药物治疗提供依据。更重要的是能确立高血压是多基因和环境因素参 与的一种复杂性状的病症的概念，将高血压的防治前移[20]，倡导更合理、健康、 优化的营养和生存环境。
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表观遗传学和遗传学的关系范文第3篇
新的医学理论提示：有影响
众所周知，胚胎是精卵结合的产物，为胚胎提供了50%的遗传物质。质量的好坏不仅决定了男女双方是否可以顺利受孕，对受孕后胚胎的质量，甚至子代的健康状态也产生重要影响。能否受孕属于的早期效应，而受孕后对胚胎质量乃至子代健康状态的影响属于的晚期效应。现代医学的 “健康与疾病发育起源”理论学说指出：除了遗传和环境因素，如果生命在发育过程的早期（包括胎儿和婴幼儿时期）经历不利因素（子宫胎盘功能不良、营养不良等），将会增加其成年后患肥胖、糖尿病、心血管疾病、[瘤等慢性疾病的风险，这种影响甚至会持续好几代人。该理论现在已扩展到配子时期，即孕前或卵子的状态也会对子代产生上述影响。
目前认为，其机制主要与表观遗传有关。所谓的表观遗传，是指携带遗传信息的基因序列并没有发生改变，但是基因的活性却发生了变化。在人的基因中，有一部分是有害基因，有的导致肿瘤、有的导致糖尿病、有的导致肥胖等，但这类基因只要处于静止、不活动的状态，不会给健康带来不良影响；只有当这类基因被激活、处于活动状态时，才会导致相关疾病的发生。表观遗传研究的正是可以对基因的活性进行调控的一种遗传方式。 简而言之，有没有致病基因不关键（谁都有），关键是致病基因处于什么状态（活动还是静止）。致病基因处于活动状态，意味着疾病易于发生。
男方健康如何影响子代健康
身体健康状态对浓度、活力、形态等都有明显影响。当健康状态不佳，如疲劳、困倦，或有慢性疾病时，反映质量的指标，如活力、正常形态百分比、DNA完好程度等往往出现明显异常。临床上经常遇到这种情况：做检查时，如果前几天有熬夜、加班等情况，检查结果往往不正常；而经过充分休息，身体恢复后再次检查，指标可以恢复正常。此外，欧洲大样本的回顾性研究分析表明，质量的好坏与男性寿命相关，即质量越好的男性，越长寿，而质量越差，则意味着寿命减少。换言之，男性的质量是身体健康状态的晴雨表。在身体处于疲劳状态下，不仅不容易受孕，不健康受孕的概率也会增加，不利于优生。
再看一下质量与子代健康的关系。一方面，质量差的时候， DNA有损伤的比例会增加，而DNA损伤的受孕后，除会导致胎发育停滞、自然流产概率增加外，还与胎儿畸形以及出生后多种疾病，如儿童期肿瘤、骨骼疾病、精神疾病等有关。此外，根据“健康与疾病发育起源”理论，受孕前的（或卵子）具有预知适应反应能力，并可将相关信息遗传给下一代甚至第2代、第3代。
2014年，著名的《细胞》杂志封面文章报道，前1天或2天，在雄性果蝇的饮食中增加糖类物质，可以通过使胚胎糖代谢相关基因活性发生变化，导致出生的子代果蝇出现肥胖。这说明受孕前的受到高糖这一信息刺激后，误以为子代也会处于高糖环境中，从而调控了与上与糖代谢相关基因的活性，并通过表观遗传机制传递给子代，从而导致子代的肥胖。
表观遗传学和遗传学的关系范文第4篇
关键词 遗传学实验 教学创新 开放式教学 实验管理
中图分类号：G423 文献标识码：A
现代生命科学以及由此衍生出的生物技术和生物工程与基因都发生着丝丝缕缕的联系。遗传学正是研究基因的科学。遗传学基础理论的发展和应用研究，已使工业、农业、林业和医药产业等相关领域发生了巨大变革。随着新技术、新方法的出现，遗传学的研究内容也正发生着深刻的变化，并导致社会对人才的基本素质提出了更高的要求。作为人才培养摇篮的高等教育，怎样适应学科发展的需要，在生命科学领域培养出创新型人才，是高等教育工作者一直在思考的问题。
遗传学实验教学作为理论教学的补充，不仅能验证教材上抽象的理论，辅助学生掌握知识，还可以训练学生动手能力和创新思维，可以有效地调动学生学习积极性。而传统的《遗传学》实验教学中存在着一些共有的问题：经典验证性实验多，探究性实验少，不能满足学生掌握新技术、新方法的要求；实验课和理论课脱节，教学评价体系不合理。0此外，由于遗传学实验自身的特点，部分实验需要持续很长时间，但由于课堂教学时间和教学条件的限制不能开展。因此，如何利用有限的课时安排合理设计遗传学实验教学内容，打破传统的封闭式教学模式，建立科学合理的实验评价体系，是从事遗传学教学实验教师一直都努力试图解决的问题。
基于以上考虑，笔者在开展遗传学教学和实验室管理的过程中，逐步改革教学内容和教学模式，将课堂四十五分钟改为课堂与课外相结合，通过几年的实践总结了一些心得，在此与大家分享。
1 新时期遗传学实验教学的特点
遗传学中学科渗透和交叉现象很普遍，这也体现在遗传学实验中。如果把生命科学的课程体系比喻为一棵大树，遗传学就是这棵大树的主干之一。由于化学、物理学、计算科学等内容的渗入，现代遗传学已经衍生出了发育生物学、分子生物学、基因组学、生物信息学、基因工程等学科。在现代生命科学专业课程设置中，一般都会设置相关课程，这些课程都和遗传学存在联系，也与遗传学教学内容知识点存在交叉。因此，遗传学实验项目的设置极易与其它课程出现“撞车”现象。比如：有丝分裂和减数分裂在细胞生物学实验中也可以开设：植物DNA提取实验在分子生物学实验中也可以开设。一旦“撞车”出现，不仅耽误学生学习，浪费课时，还会让学生在不断地重复中对课程产生厌倦，觉得该课程可有可无，失去学习兴趣。避免与其它课程实验重复，既保证学生在有限的课时学到最多的知识，也能最大程度训练学生的动手能力。
实验持续时间长是遗传学实验教学的另一个特点。与生物学中的其它学科的实验不同，遗传学实验中有很大部分是需要通过长时间培养实验材料，中间过程持续观察才能完成的，比如果蝇杂交实验和生活史观察实验、植物有性杂交实验。与此相矛盾的是，实验教学安排的时间相对分散，每次课时间很短，在教学管理上教务管理部门也要求教师在指定时间完成实验教学，这就限制了一些实验项目的开设。
遗传学是一门飞速发展的学科，不断有新知识、新技术补充到遗传学中。比如，在传统教材中不涉及基因组学的内容，而最近20年，基因组学已经成为遗传学的重要组成部分。除此之外，发育遗传学、行为遗传学、反向遗传学、表观遗传学和生物信息学等分支学科的内容也不断补充到了遗传学教材中。在理论课讲述这些最新知识的同时，实验课怎样保持和理论课一致，怎样为学生提供消化这些知识的动手机会?针对这一特点，要求在开设遗传学实验时，应随时跟踪学科最新进展，设计和更新实验项目，或者发动学生自主设计实验巩固书本知识。
2 遗传学实验开放式教学内容取舍的原则
遗传学实验项目的选择，首先应兼顾理论性与实践性、基础与应用、经典与现代这几对矛盾。遗传学是理论性和实践性都很强的学科，实验安排时应根据本专业培养目标和学生实际情况，合理安排基础性实验与应用性实验，并适当设计一些新的实验。对于重点院校的学生，应加强理论性实验，鼓励学生自主设计实验验证某一结论。而应用型人才培养的学校则应当偏向应用性、实践性实验项目的开设，以满足学生毕业后进入工作岗位后的动手需求。
遗传学实验项目确定应考虑其它实验课程，避免教学内容冲突。在实验项目的选择上，我们对以前安排的实验内容进行了重新编排，比如：“植物DNA提取”、“随机扩增多态性分析”等在《分子生物学》课程里会涉及到的实验内容在遗传学实验里就大胆地放弃，让学生在《分子生物学》实验里完成，而在遗传学实验中则加入RFLP验证孟德尔遗传定律的内容，直接将分子生物学实验结果引入遗传学分析中，既验证了孟德尔遗传定律，也让学生初步认识了分子生物学在遗传学中的应用。对于有丝分裂和减数分裂的观察，《细胞生物学》实验也会涉及到，但两门课观察的重点不同，细胞生物学侧重观察染色体结构，而《遗传学》实验侧重染色体行为及分裂时期的观察，这样的实验在开设时应向学生讲明观察重点，并且与《细胞生物学》实验课协调，将两个内容合并在遗传学实验中开出。
打破时间和空间限制。遗传学实验中有部分实验持续时间长，很难仅靠课堂时间完成实验，也不利于安排实验。以前在安排此类实验时，受多种因素的限制，一般都不予开设。实验室开放对提高学生的实验操作技能、切实开展综合性或设计性试验项目、推动并帮助学生开展科研和毕业设计成效显著，是培养学生实践动手能力和创新精神的有效途径。所以我们在教学中考虑将传统的课堂实验和开放实验相结合。开放性实验适合于周期比较长的实验，比如果蝇大实验中，教师在课堂上以多媒体的形式充分讲解了实验要求及注意事项后，让学生领取果蝇瓶，课外自己收集和培养果蝇，随时可以观察果蝇的生活史。这个过程既培养了学生的观察习惯和动手能力，也使学生对作为遗传学研究重要材料的果蝇的接触更充分，观察更仔细，让学生对遗传学研究材料和方法产生了浓厚的兴趣。
3 遗传学实验开放式教学的实施与实验室管理
验证实验是课堂教学的补充，便于学生理解课堂抽象的知识。然而，由于验证性实验验证的理论、方法、步骤及结果都是已知的，使实验教学过程变成教师照本宣科讲述，学生机械地模拟重复的过程，造成学生实验积极性不高，对实验结果的成败不重视，盲目的承认失败甚至篡改实验数据以求相符。设计性实验可以训练学生的思维能力和动手能力，让学生学会独立开展工作。一些报道强调验证性实验过多，难以提高学生的创新能力，应加大综合性、设计性实验的比例。而宋兴舜等则认为应将验证性实验与设计性实验有机结合。0在以 前的实验教学安排中，设计型实验由于内容分散，管理麻烦，是大家不愿触及的方面。如何在有限的课时里兼顾巩固知识和能力训练，在安排实验内容的时候需要深思熟虑。为适应学科的快速发展，在遗传学实验教学中，必须强化教师的开放式教学理念，强化学生的动手实践和自主创新意识。从课堂教学和课外研究两个方面，通过对实验教学观念开放、教学内容开放、实验室和实验时间开放、教学方法和手段开放等进行分析，探讨开放式教学在遗传学实验中的应用。。
基于以上考虑，笔者在教学过程中逐步安排了一些开放性验证实验和设计性实验，比如植物染色体观察的实验，要求学生独立选材，同学之间选材不能相互重复，做到实验项目的选材开放；实验开始前独立设计方案，方案内容应包括水培获得新生根尖、材料前处理过程、染色方法的选取、压片过程、观察和拍照等步骤，每一步骤都应有详细说明，实验方法的选择上保持开放：方案设计完成经老师同意后，完成一个植物材料的染色体装片制备并提交染色体图，实验过程开放。这些实验过程均要求学生在课堂以外自由安排时间完成。经过几年的实践，结果发现85以上％的学生能独立完成实验，70％以上的学生需要反复多次才能完成任务。在实验过程中，动手能力强的同学还能将这一实验与染色体核型分析实验结合，提交核型分析图。通过该部分设计性实验操作，学生在观察了不同物种具有不同的染色体的同时，学会了查阅文献的方法和工作方案的制订，认识了教材中选取蚕豆或洋葱作为染色体观察材料的原因，认识到要完成一张效果良好的染色体装片的艰难。对实验教师来说，这种发散式的教学方法，也积累了很多植物材料的细胞遗传学操作的知识，为以后改进实验奠定了基础。很多学生反映类似的开放性实验时间可自由安排，实验过程可放开思维，进入实验室操作学会了一些基础的科研技能。此外，还认识到了实验准备的艰辛，更珍惜以后的实验机会了。
在实验教材中将果蝇实验分为果蝇生活史、果蝇杂交和果蝇唾腺染色体制备等几个独立实验。我们改进后的实验则以果蝇为主线，要求学生从野生型果蝇的收集到生活史观察再到唾腺染色体制备融合为一个大实验，要求学生在实验教材所提供知识的基础上，在规定时间内完成实验内容，而将杂交实验和孟德尔遗传定律的验证实验改用其它实验材料来完成。
不可否认的是，将部分遗传学实验从课堂移到课外增加了任课教师和实验室工作人员的工作量，在管理上开放性实验也增加了难度。开放式实验教学要求教师在课外时间也要进入实验室指导，实验室经常处于开放状态，实验仪器设备和药品的使用管理能在一定程度上放开。在实际操作中，我们采用教师网上答疑和在指定时间指导相结合的方式对学生进行辅导。在实验室管理上，试剂方面控制关键药品的使用，常规药品可以适当放开，对一些配制难度较大的溶液统一配制；对显微镜、显微照相系统的使用则采取专人负责制，保证仪器的安全。而水培实验和果蝇饲养实验等内容则允许学生将材料带回宿舍，便于学生随时观察。
4 开放式实验教学的考核指标体系
实验教学考试方法的改革作为实验教学改革的重要内容之一，是当前教学改革中值得深入研究与实践的问题。以前实验考核的方式主要以实验报告为主，针对这样的考核方式，学生常出现相互之间抄袭，作业敷衍的现象，既不能反映学生实验的真实水平，考核指标也比较单一。针对这些问题，结合我们的开发性实验，我们重新制订了实验成绩评价标准，经过我们设计改进后的实验考核主要包括验证性实验考核和开放性实验考核两部分。验证性成绩的记录摈弃了以前单纯看实验报告打分的情况，在实验中对实验结果提出规定要求，课堂上实时检查并记录学生的实验结果，要求学生立即在实验结果栏描述结果并由教师及时确认，防止课后抄袭。对实验原理、实验步骤等内容也杜绝抄袭课本，要求用自己的语言表述。每次实验结束后均布置思考题，启发学生动手之后学会思考，发掘问题。在开放性实验部分，教师将实验设计方案纳入评分范围，实验进行过程中记录平时成绩，对实验结果不做硬性要求，但可作为评分参考。
在平时实验成绩记录之外，还单独设计了期末实验考试。期末实验考核采取开放式考核，拟定考试题目范围，让学生独立设计实验步骤，独立实验，在规定时间内独立完成详尽的实验报告。这些评分方式考查了学生搜集资料，独立开展项目的能力。这样的考试既灵活，也发挥了学生的主观能动性，更训练了学生的科研思维，为以后进入研究岗位奠定基础。
5 结束语
表观遗传学和遗传学的关系范文第5篇
心肌缺血时,有氧代谢发生障碍,葡萄糖利用减少,脂肪酸利用增多,使氧利用率下降,心脏供能不足;同时,无氧代谢导致的酸性代谢产物增加,引起细胞内酸中毒。此外,心肌缺血还能引起氧自由基及钙离子超载,诱导心肌细胞凋亡,导致严重的临床症状。因此,改善能量代谢,清除自由基,减轻钙超载,抵抗细胞凋亡,实现心肌保护作用成为改善心肌缺血的重要途径[10]。研究表明,针灸在实现心肌保护方面具有自身的优势。一方面,针灸可通过改善能量代谢,实现心肌保护。心肌缺血时,能量代谢相关酶发生改变,电针能提高心肌组织糖原、琥珀酸脱氢酶和三磷酸腺苷酶的活性,纠正心肌相关酶的异常,增强能量代谢,改善心肌缺血。另一方面,针灸可减少自由基,缓解心肌缺血症状。热休克蛋白(HSP)属应激蛋白,能减少氧自由基释放,减轻心肌缺血损伤,从而保护机体[11]。研究证明电针“内关”穴可以增强缺血心肌细胞HSP90和HSP70mRNA表达,以减少氧自由基的释放,从而缓解家兔心肌缺血症状[12-13];而且,针刺“内关”穴能抑制细胞内Ca2+超载,实现心肌细胞保护,电针“内关”通过上调心肌钙泵和钠泵基因表达,增强钙泵和钠泵活性,降低心肌细胞内Ca2+含量,从而达到抑制钙超载,实现对心肌组织的保护作用,表现为促进心电活动、改善心肌组织形态和超微结构[14]。大量研究表明,针刺可以调控凋亡基因的表达水平,延长细胞周期,减少细胞凋亡,保护缺血心肌细胞。有研究指出电针可以调节诱导细胞凋亡因子Bax和抗凋亡因子Bcl-2在家兔缺血心肌中的表达,即抑制凋亡基因Bax和促进抗凋亡基因Bcl-2的表达,抑制心肌细胞凋亡,从而达到保护心肌细胞的作用[15]。c-fos基因是一种原癌基因,参与调节体内许多过程,如细胞周期、细胞分化、肿瘤转化及细胞凋亡等,正常情况下细胞内c-fos表达呈低水平状态,心肌缺血可激活c-fos基因的表达从而启动心肌细胞凋亡。研究表明,电针可降低c-fos基因表达,改善急性心肌缺血的过程[16-17]。所以不难看出,针灸能通过多种途径实现心肌细胞保护。总之,针灸干预心肌缺血的疗效和机制已初步得到证实和揭示,但尚未完全阐明,在一定程度影响了针灸治疗心肌缺血在临床的应用和推广。因此,需要引进新的理念、新的方法技术进行深入探索。
2表观遗传调控在针灸治疗心肌缺血的机制研究中的应用
目前主要涉及的表观遗传调控包括CG辅酶甲基化、组蛋白转录后修饰、RNA干扰等,具体可分为DNA甲基化、蛋白质共价修饰、染色质重塑、微小RNA调控4个方面[18-19]。越来越多的研究表明,表观遗传调控在心肌缺血过程中扮演重要角色,参与了疾病的发生、发展及预后的全部过程,因此,我们探讨从该角度开展针灸治疗心肌缺血机制研究的新方向。2.1表观遗传调控与心肌缺血的相关性以动物和人为载体的研究都表明,心肌缺血与表观遗传调控密切相关。表观遗传标记物在心肌缺血发生发展过程中的变化,反映出DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑及微小RNA是调控心肌缺血的关键因素。大鼠神经甲基化系统在心肌缺血中受到抑制,可导致缺血部位的儿茶酚胺浓度升高,作用于心脏,使心率加快,收缩力增强,心输出量增加;怀孕期间的营养不良会改变DNA甲基化,增加成年后患心血管病的风险,且DNA甲基化在6个特殊位点对产前环境很敏感,可能提高妇女患心肌缺血的风险[20-22]。同时,有研究认为,组蛋白H3赖氨酸4甲基化(H3K4me)转移酶和它们的辅助因子是调控胚胎发育及细胞特异性的重要因素[23];而Smyd2作为一种组蛋白甲基转移酶,介导H3K4甲基化,改变心肌细胞组蛋白甲基化修饰和心肌细胞靶基因的转录调控,促进心肌细胞分化和发育[24-25]。最新研究报道组蛋白H3赖氨酸27去甲基化酶赖氨酸K特异性脱甲基6A(UTX)可以促进心肌细胞生长发育,UTX基因敲除小鼠因心脏发育障碍死于胚胎发育早期[26]。除甲基化之外,组蛋白的乙酰化在心肌缺血中的作用受到广泛关注。发生心肌缺血后,心肌细胞蛋白发生了去乙酰化,抑制去乙酰化则能减少其损伤,组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂通过组蛋白去乙酰化酶Sirt1介导,后者含量增加,能有效促进心肌缺血耐受,诱导心肌保护[27-29]。HDAC-7抑制剂可与缺氧诱导因子(HIF)结合影响基因转录,增强HIF活性,从而促进心脏血管新生[30-31]。同时,HDAC抑制剂曲古柳菌素A可降低缺血心肌凋亡基因Caspase3表达,抑制心肌细胞凋亡,也可促进干细胞向心肌细胞分化,介导心肌细胞再生[32-33]。进一步研究发现,组蛋白H3赖氨酸9乙酰化(H3K9ace)与缺血心肌保护密切相关,通过调节血管再生因子、细胞凋亡因子和HSP基因表达达到抗缺血性损伤效果。其中VEGF、Sirt1与组蛋白赖氨酸乙酰化关系最为密切[34-39]。除组蛋白修饰之外,microRNA上调或下调通过作用于靶基因激活相应的分子信号通路参与心肌保护,调控心肌缺血损伤。染色体重塑也被证明与心肌细胞生长发育相关[40-41]。
总之,DNA甲基化、组蛋白修饰、微小RNA等表观遗传调控在心肌缺血过程中具有重要意义。2.2表观遗传调控与针灸防治心肌缺血机制研究从上述表观遗传调控与心肌缺血的相关研究成果可知,表观遗传调控介导细胞凋亡、心肌细胞保护和心脏血管再生,在心肌缺血发生发展过程中具有特殊地位,是目前医学研究的热点。从该角度切入进行针灸防治心肌缺血研究,必然是今后研究的一个新方向。同时,结合表观遗传调控自身特性,即强调除了DNA和RNA序列以外,还有许多调控基因信息,虽然本身不改变基因的序列,但其通过基因修饰、蛋白质与蛋白质、DNA和其它分子的相互作用,多层次、多途径影响和调节遗传基因的功能和特性,这些调节同时存在可逆性。这与针灸作用整体性、综合性、双向性、多靶点的特点具有一定的相似性。因此,将表观遗传学的理念和技术引入针灸抗心肌缺血机制研究,乃至整个针灸研究领域,都具有较强的可行性。结合针灸自身优势特点,以及其抗心肌缺血研究现状,融合上述表观遗传调控在心肌缺血发生发展过程的作用特点,我们认为,今后的研究可从两个方面进行,一是针灸对心肌缺血疾病的预防。治未病思想历来是中医理论的核心,早在《黄帝内经》中就强调“不治已病治未病”。现代研究证实,针刺具有提高机体机能的作用,如实施心肌缺血再灌注手术前针灸“内关”穴,能提高心肌细胞耐缺血能力,延长动物生存期,这无疑为心肌缺血患者赢得了宝贵的抢救时间[42]。而表观遗传调控与之密切相关,HDAC直接参与耐缺血,如果以此进行深入研究,一旦得以证实,将为临床进行再通手术前实施针灸干预的应用提供科学依据[43]。另一方面,则是在现有的研究基础上,继续深入探讨针灸抗心脏缺血机制研究。根据心肌缺血的不同阶段,有重点地开展相应研究。如急性期、亚急性期,主要围绕针灸促心肌细胞存活、抑制细胞凋亡,以及改善能量代谢,从而实现心肌细胞保护进行研究。针灸能有效调控心肌组织中Sirt1、HSP70、Caspase3、c-fos、Bcl-2等物质的表达,实现保护心肌目的,但其背后的调控机制如何,尚未得到证明。研究表明,HDAC能有效调控Caspase3表达,H3K9ace能影响HSP70水平等,从这些角度深入揭示针灸促心肌保护机制,将为针灸的更广泛应用提供基础。在慢性期,则主要围绕促进血管新生开展。已有的研究证实针灸能促缺血区域的血管新生,且与VEGF密切相关,但调控VEGF表达发生改变的机制并未得到证明。肿瘤存在大量的新生血管,研究中发现,H3K9ace在此过程中扮演重要角色,我们可以推测,在针灸促VEGF表达,介导血管新生过程中,H3K9ace可能具有重要意义。同时,也可以充分结合针灸抗心肌缺血机制研究成果,着重筛选出相应优势靶点,进行新药开发,或许可能成为新药开发的新靶点。除此之外,还可进行相应的拓展。研究表明,心脏中存在心肌干细胞,在某些影响因素干预下,能不断增殖、分化形成新的心肌干细胞。这个过程中表观遗传调控发挥重要作用[44]。针灸有促体内干细胞增殖、分化的能力,比如促脑内神经发生,实现脑保护[44-45]。那么针灸是否也能促进心脏干细胞增殖、分化,实现心肌保护?从表观遗传学的角度研究,也将成为我们关注的方向。
表观遗传学和遗传学的关系范文第6篇
[关键词]先天性小耳畸形家族；FGF3基因；甲基化
[中图分类号]R764.7 [文献标识码]A [文章编号]1008-6455（2012）04-0611-02
Study of methylation of promoter of FGF3 gene in genetic microtia pedigree
LIU Jia-feng,SUN Jia-ming,LI Xiao-dan
(The department of plastic and reconstruction, Union hospital ,Tongji medical college, Huazhong science &technique university,Wuhan 430022,China)
Abstract: Objective To explore the methylation in promoter of FGF3 gene in genetic microfia pedigree. Methods The methylation in FGF3 gene in 32 people of genetic microtia pedigree and 20 healthy controls were measured using Methylation-specific PCR(MSP). Results The methylation of FGF3 gene in microtia were significantly lower than those in control(P
Key words:Genetic mierotia pedigree;FGF3 gene;Methylation
小耳畸形是常见的先天性疾病，对其基因学的研究虽有一定的定位，然而，目前仍未明确某个基因的改变必然引起小耳畸形的发生。FGF3是脊椎动物头部软骨形成的关键调节因子，FGF3及FGFR2基因的突变可能导致在胚胎时期软骨细胞分化及迁移的障碍，有学者发现一家系FGF3基因上存在三个纯合子突变，并认为该突变与内耳发育不良及小耳畸形有密切相关[1]，而FGF3基因启动子甲基化状体及其在遗传性小耳畸形发生中的作用至今仍未见报道，本文拟通过对遗传性小耳畸形家系的研究，了解家系成员中FGF3基因启动子甲基化状态及其在小耳畸形发生中的作用。
1 资料和方法
1.1 研究对象：选取2007年7月～2011年7月在华中科技大学同济医学院附属协和医院整形外科就诊的遗传性小耳畸形家系4个，选其健在的直系亲属32人进行研究，其中男性19人，女性13人，年龄5～57岁。选择同期就诊的耳廓正常、无其他先天性畸形家族史的患者20例为对照。
1.2 实验方法
1.2.1标本采集及DNA提取：抽取两组病例空腹静脉血6ml,4℃保存备用，血标本收集完成后，提取血样中的DNA，用分光光度计定量，琼脂糖凝胶电泳质检。质检合格的DNA将浓度调整后，置-20℃储存备用。
1.2.2 亚硫酸氢钠处理基因组DNA：参照甲基化特异性PCR方法，用亚硫酸氢钠处理基因组DNA，用2.5倍体积预冷无水乙醇和2μl糖原沉淀DNA，-40℃ 过夜；然后用70%乙醇洗涤沉淀2次，干燥后用30μl去离子水溶解，-4O℃ 保存。
1.2.3 甲基化特异性PCR：设计FGF3基因甲基化引物正义链和反义链，非甲基化引物的正义链及反义链。总体积为30μl反应液中含DNA 5μl，10×缓冲液3μl，MgCl22.5mmol/L，引物0.5μmol/L，dNTP250μmol/L，Hotstar Taq 0.5μl。MSP反应条件：95℃,15min，95℃, 30 S，60℃ 30s，72℃ 30s，35个循环，72℃ 延伸10min。
1.3 统计学方法：采用SPSS11.5软件统计数据，血浆FGF基因甲基化分析采用χ2检验，P≤O.05为差异有统计学意义。
2 结果
实验组血浆FGF3基因甲基化程度明显小于对照组（P
3 讨论
3.1 先天性小耳畸形是常见的先天性疾病，其发病率较高，约1/7 000[2],它主要因为胚胎时期第一鳃沟及其邻近的第1、2鳃弓的发育异常引起的一组颌面畸形，主要表现为外耳及中耳的异常，传导性或混合性耳聋，有时伴有耳前凹陷或副耳[3-4]。其病因尚不明确，环境和遗传是重要发病因素，遗传因素虽不是小耳畸形的主要致病因素，但目前家族遗传性小耳畸形的报道并不鲜见[5-6]，基因改变在小耳畸形发生中的作用受到学者们的广泛重视。
3.2 传统的基因突变是指存在DNA序列改变的可遗传的基因表达的改变，但是近年来发现以DNA甲基化、组蛋白修饰[7]及染色质重塑等为主的没有DNA序列变化的改变，可产生可以遗传的基因表达改变，统称为表观遗传学改变。DNA甲基化是指CpG二核苷酸中的胞嘧啶第5位碳原子被甲基化，在DNA序列不变的情况下，控制基因的表达，调节DNA重组及某些特定基因组区域的转录活性。DNA的甲基化状态改变作为一个表观的标签，易于受激素、饮食以及药物等外界因素的可逆的修饰，标示出该基因是沉默或表达。当甲基化程度越高，基因就越“沉默”，反之亦然。在肿瘤疾病中DNA甲基化改变表现为整个基因组低甲基化、局部基因高甲基化[8]。潘博等[9]前期研究未发现小耳畸形患者中存在EYA1基因突变位点，林琳[10]等对该基因启动子的甲基化状态进行研究，结果发现存部分区域的低甲基化，并推测可能与小耳畸形的发病有关。
3.3 FGF3是脊椎动物头部软骨形成的关键调节因子[11]；而在胚胎肢体发育中，成纤维细胞生长因子受体（FGFRs）在由干细胞向软骨细胞分化中发挥重要的作用。Hellingman等[12]认为FGFR2在人间充质干细胞向软骨诱导分化的第一期，即间质凝集期有明显的表达，表明FGF3及其受体信号途径在软骨发生过程中起重要的作用。FGF3及FGFR2基因的突变，可能导致在胚胎时期软骨细胞分化及迁移的障碍。有学者发现FGF3上存在的三个纯合子突变（p.S156P，p.R104X，及p.V206SfsX117）与以内耳发育不全、小耳及小牙症为表征的综合征性耳聋有密切相关[1]；目前虽尚未见小耳畸形患者中存在FGF3基因甲基化改变的相关报道，对于其基因甲基化状态的研究将进一步解释FGF3基因与小耳畸形发生的关系。
3.4 笔者的研究发现在FGF3基因启动子上存在低甲基化状态，提示可能与小耳畸形的发生有关，其机制可能是因为FGF3基因具有基因剂量效应，即剂量达到一定阈值基因才能发挥正常功能，所以同一家系不同成员中存在外显不全或表观度变异。此外，基因低甲基化也可能引起患侧组织染色体重构，并进而导致细胞表型的变化。进一步的研究将详细了解哪些具点的甲基化改变，以及FGF3整体的低甲基化改变对基因表达及耳软骨细胞发生及迁移的影响。
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表观遗传学和遗传学的关系范文第7篇
【关键词】 子宫内膜异位症； 发病机制； 疾病分类； 妇科疾病
Classification Study on Pathogenesis and Treatment of Endometriosis/LIU Rui-jing，CAI Hai-yan.//Medical Innovation of China，2017，14（06）：145-148
【Abstract】 Endometriosis（EMs） is a common gynecological disease which is formed when the endometrial cells are planted in the abnormal，it is associated with dysmenorrhea，intercourse pain，non-cyclic pelvic pain and low fertility and so on. The pathogenesis of endometriosis is complex， involving increased cell adhesion， extracellular matrix degradation， angiogenesis， proliferation， abnormal cell apoptosis， interference cell communication， the destruction of the immune system， loss of differentiation and other path physiological processes. This paper mainly discusses the pathogenesis of endometriosis and its classification， and the current commonly used clinical treatment methods are reviewed.
【Key words】 Endometriosis； Pathogenesis； Disease classification； Gynecological diseases
First-author’s address： Dalang Hospital of Dongguan， Dongguan 523770，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.06.041
在普通育龄期女性人群中，子宫内膜异位症的预测发病率为10%～15%，对于有痛经和/或不孕史的女性，据报道子宫内膜异位症发病率高达40%～60%。在世界范围内，患有子宫内膜异位症的估计有1.76亿妇女[1]。没有单一的理论能够解释子宫内膜异位症发生的所有方面的原因，虽然理论上是原位发展（即化生的理论）和种植[2-5]。子宫内膜异位症是一种慢性疾病，保守手术治疗一年后复发率为10%～15%；在5年的随访中，复发率为40%～50%。对于有子宫内膜异位症的女性，在月经期间和时会出现剧痛，不仅可导致健康问题而且还干扰工作期间和休闲时间正常活动[6-9]。除了疼痛和不孕症外，子宫内膜异位症对女性的社会功能，良好的情感、活力和就业产生巨大影响和危害[10]。因此，找到一种安全有效的子宫内膜异位症治疗方法，特别是对于育龄期的子宫内膜异位症妇女，已经成为世界性问题。
1 子宫内膜异位症发病概况
子宫内膜异位症指内膜细胞种植在不正常的位置而形成的一种女性常见妇科疾病。其特点是子宫内膜组织即腺体和间质植入异常位置，如盆腔腹膜、卵巢和肠道。据观察，这种疾病很少发生在胸腔、皮肤组织、手术瘢痕、骨组织，甚至大脑等部位。子宫内膜异位症在生育年龄女性的患病率为10%～15%，对于伴有腹痛和/或原因不明的不孕的妇女其发生率高达40%～60%[11]。它会导致卵巢衰竭、不孕症、更年期提前等，其他特定的症状，如头痛、慢性重型盆腔疼痛、慢性非月经期疼痛、困难等。因此给一个女人的生活质量带来严重的负面影响。子宫内膜异位症呈现出逐年递增的趋势，约40%的子宫内膜异位症患者伴有不孕的情况存在，因此临床对于本类疾病治疗的重视程度较高，尤其是有生育需求的患者，其治疗的要求相对更高，且对治疗安全性的要求也更高，因此对于治疗方式的选择既要保证病灶的清除效果及头⒌目刂疲对于治疗导致的不良反应的控制也是重要的监测方面[12]。仅在美国，每年因子宫内膜异位症而切除子宫的就超过100 000例，且每年都要消耗一个巨大的医疗卫生成本。因此，子宫内膜异位症对社会经济具有重要的影响，它不仅使很大一部分人的生活质量大大降低，而且还大大的增加了健康卫生的支出。因此，寻找治疗子宫内膜异位症的安全且有效的方法已经成为世界性问题。
子宫内膜异位症在育龄妇女中发病率高，传统的腹腔镜手术治疗无法完全清除异位子宫内膜，极易导致术后复发，故目前腹腔镜术后往往需要后期药物治疗。基于异位子宫内膜增生具有激素依赖性，目前腹腔镜术后多采用降低雌激素水平药物，包括妈富隆及促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）等药物，但目前对子宫内膜异位症腹腔镜术后GnRH-a和妈富隆的疗效尚无相关研究[13]。
2 子宫内膜异位症发病机制
异位子宫内膜组织可以在腹腔的不同部位，根这些位置定义三种不同的病因和发病机制的类型：卵巢型、腹膜型和深度浸润子宫肌层型[14-15]。在极少数情况下，类似子宫内膜的组织也可以在腹腔外其他地方被找到，如肺胸膜，甚至在大脑中。
找到子宫内膜异位症发生发展的原因是100多年来研究者们的希望。自1921年经血逆流学说提出，各种学说如雨后春笋，得出免疫因素、遗传、环境因素等与子宫内膜异位症发病机制密切相关，但其中任何一种都不能完整的解释子宫内膜异位症的发病，或为补充或为解释特殊类型子宫内膜异位症而提出。1921年Sampson首先提出子宫内膜种植学说，即月经期子宫内膜腺上皮和间质细胞随经血逆流，经输卵管进入盆腔，形成盆腔内异症。至今90多年子宫内膜异位症的发病机制众说纷纭。其中包括经血逆流学说、体腔上皮化生学说、子宫内膜干细胞学说、遗传学说、免疫调节学说等[16]。体腔上皮化生学说、子宫内膜干细胞学说和遗传学说揭示了内膜内在因素的重要性，干细胞学说阐述了“种子”和“土壤”机制，认为各种来源的干细胞是“种子”，逆流入腹腔的经血及局部微环境失衡是“土壤”，只要局部组织同时有“种子”和“土壤”存在，就可能导致子宫内膜异位症，解释了腹壁异位病灶或身体其他部位子宫内膜异位症。
经血逆流学说经过近一个世纪的临床和实验研究已经得到多数研究学者的认可，己成为EMs的主导理论。在经血逆流学说的基础上，2005年郎景和教授提出的在位内膜决定论的“3A”学说等成为经血逆流学说的重要补充，“3A”学说是指子宫内膜细胞必须通过腹腔液、腹腔细胞和细胞外基质3道防线，完成黏附、侵袭、血管形成（Attachment-Aggression-Angiogensis）“三步曲”，即“3A”发病模式，展示了逆流入腹腔的子宫内膜组织如何一步一步形成异位病灶。然而，事实上经血逆流的发生率可高达76%～90%，却仅10%～15%的女性出现子宫内膜异位症，说明经血逆流只是一种现象，或一种引发子宫内膜异位症的诱因，子宫内膜异位症发病更重要的原因可能还是在女性盆腹腔微环境改变。
随着表观遗传学这一概念的提出及发展，人们认识到子宫内膜异位症也许是一种表观遗传疾病。表观遗传学（Epigenetics）是指基因表达通过有丝分裂或减数分裂发生了可遗传的改变，而DNA序列不发生改变。表观遗传学的机制主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA。
子宫内膜异位症虽属于良性疾病，却具有浸润、复发等恶性生物学行为。子宫内膜异位症的发病机制目前尚未明确，多种学说都无法充分解释其发病机制。治疗方面也缺乏特效方法，药物治疗和手术治疗均无法有效缓解患者病痛，且不良反应多、术后复发率高，严重影响患者生活质量[17]。目前对于子宫内膜异位症的发病机制和治疗方法成为研究热点。考虑到伦理学方面的约束，无法在人体上进行子宫内膜异位症的对照研究，且实际操作也无法对人体反复进行有创检查，故在一定程度上限制了研究。
3 临床诊断与分类治疗方法
该病一般常见于25～45岁生育年龄的女性，发病率为10%～15%，近年来有明显的增高趋势。尽管已有大量的研究，但是至今仍然无人对本病的确切的发病机制做出明确的说明[18]。对诊断子宫内膜异位症的具有一定的辅助作用的影像学方面的检查主要有B超、CT、MRI，但是囊肿的声像图显示无特异性，因此无法做出明确地诊断且无法对子宫内膜异位症进行明确地分期，而CT、MRI更是费用昂贵，在临床上的应用受到限制[19]。腹腔镜应用于EMs的诊断和治疗已有多年，作为诊断子宫内膜异位症的金标准，腹腔镜检查的仪器设备和医务人员的技术现今得到了进一步的完善。若通过腹腔镜在显示屏幕上看到具有典型特征的异位内膜病灶，则可对该疾病给出确切诊断。腹腔镜检查可以发现子宫内膜异位症，然后对病变范围进行评估并且进行临床分析，尤其是对B型超声检查以及妇科检查都无发现的不孕及痛经患者更是有效地手段。但是由于子宫内膜异位症病灶具有活性差异大、多种不同形态等特点，因此对于盆腔粘连严重、非典型病灶及腹腔外的病灶容易造成漏诊，且腹腔镜检查属于侵袭性检查且检查费用高以及存在一定的潜在并发症，因此仍有一定的局限性。并且，因为腹腔镜检查需要借助于一些先进的仪器设备，使得该项检查在许多条件缺乏的医疗单位一般无法进行。因此，有必要进行进一步研究非浸润性的、价格合理的、客观的诊断子宫内膜异位症的方法。近年来，血清学检查因其为非浸润性检查的优点，得到了更多患病人群及妇科方向工作者的亲睐。一些细胞因子已经被证实在子宫内膜异位症患者妇女中有所不同，例如TNF-α、IL-6、IL-8。但是最广泛的研究的标志物是血清CA125，CA125测定是被公认为协助诊断子宫内膜异位症的非浸润性检查手段，且CA125越高则表现在对诊断该病的敏感度越高[20]。中重度患者血清CA125一般会明显升高，但轻度患者血清CA125并没有明显的升高现象。因此血清CA125测定一般不能作为单独诊断手段，需要与其他检测指标联合使用，比如与中性粒细胞/淋巴细胞比值联合。中性粒细胞与淋巴细胞比值最初被用作为检测心血管疾病及各种癌症的预后监测等方面的研究。Bass等[21]报道了中性粒细胞与淋巴细胞之比（Neutrophil-to-Lymphocyte，ratio NLR）在诊断EMs上具有比较高的特异度和敏感性，在筛查EMs上具有一定的效果。在Cho等[22]的回顾性分析中，通过ROC曲线分析发现，单独应用NLR的敏感性和特异性分别为59.7%和60.1%，单独应用血清CA125的敏感性和特异度分别为55.8%和92.8%，但将NLR和血清CA125联合应用后的敏感性和特异度分别为69.3%和83.9%，NLR和血清CA125联合后的敏感性很显然高于单独应用NLR或血清CA125诊断的敏感性。虽然NLR和血清CA125联合使用在一定范围上使得对疾病诊断的特异性有所下降，但是其在检测轻度子宫内膜异位症的效果方面显著提高，因此，它在内子宫内膜异位症患者早期疾病的评估方面表现出显著的临床价值。
腹腔镜手术治疗子宫内膜异位症较传统开腹手术具有创伤小、有效率高及术后恢涂斓扔诺悖但难以将极其微小、深层次、非典型性的异位病灶清除干净，无法清除全部的异位子宫内膜，无法达到手术根治，导致术后复发率极高，故目前腹腔镜手术治疗子宫内膜异位症后多配合药物治疗[23]。术后的药物治疗对消除或抑制残存的病灶及防止复发具有重要作用。因此找到辅助治疗的干预方式，以尽量改善患者的预后及控制复发率则成为研究的另一个重点。短效避孕药妈富隆、GnRH-a是目前腹腔镜手术治疗子宫内膜异位症后最常用的药物，妈富隆可减少卵巢生发层的破损，阻断经血逆流的子宫内膜组织浸润卵巢，从而减少疾病的复发，其中孕激素成分可转化和萎缩子宫内膜，减少经血量及逆流，此外妈富隆可抑制下丘脑-垂体-卵巢轴，显著降低雌激素水平并减轻对子宫内膜的刺激，抑制子宫内膜的植入，减少手术过程中医源性子宫内膜细胞的播散。GnRH-a可抑制垂体分泌促性腺激素，导致卵巢甾体激素分泌减少，从而发生暂时性绝经，即药物性卵巢切除，使病灶萎缩，防止和延缓复发，此外，GnRH-a可直接作用子宫内膜细胞抑制子宫内膜细胞生长。亦有研究表明GnRH-a对胚胎的着床也有一定的作用，因此有助于早期妊娠。
目前关于表观遗传学的药物治疗靶点主要是针对DNA甲基转移酶、组蛋白去乙酰化酶、组蛋白甲基化酶等。在这些研究靶点中，研究最广的是DNA甲基转移酶抑制剂[24]。抑制DNA甲基化主要有两类药物：核苷类DNA甲基转移酶抑制剂和非核苷类抑制剂。两类抑制剂都能在细胞分裂的S期有效抑制DNA甲基转移酶，并且抑制特定细胞内的DNA甲基化状态来干扰基因的表达。5-氮-2-脱氧胞苷和5-氮-胞苷是目前研究最广的核苷类抑制剂，在DNA复制中能竞争性占据胞嘧啶结合位点，从而抑制DNA甲基化过程。细胞仅需短暂处理就能持续保持去甲基状态。目前已有部分药物应用于临床，但主要是用于各种癌症的治疗，也取得了一定疗效。
子宫内膜异位症是一种血管依赖性疾病，新生血管过度活跃形成是子宫内膜组织在异位种植和生长的关键步骤之一，故未来的进一步研究应该对子宫内膜异位症患者的内膜组织进行微血管内皮细胞的培养，并通过透射电镜、免疫细胞化学等方法对其进行鉴定，以期为研究子宫内膜异位症的抗血管生成治疗提供体外研究模型。
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表观遗传学和遗传学的关系范文第8篇
关键词: 基因组学 教学实践 教学模式
人类基因组计划的成功实施与完成标志着基因组学的诞生,她是一门新兴起的生命科学边缘学科。以人类基因组测序完成为标志,基因组生物学的研究重点由结构基因组学转向以蛋白质组学为重要研究领域之一的功能基因组学。基因组学与蛋白质组学研究的实施与发展又孕育了生物信息学这一新兴交叉学科的产生与发展。基因组学、蛋白质组学、生物信息学是基因组生物学的非常重要的研究领域,它们的发展息息相关,相辅相成,且与人类起源、疾病(如癌症、肌营养不良症、家族遗传病等)预测诊断治疗、新药物新疫苗开发、生物武器鉴定、长寿与衰老死亡等许多方面有着重要关系,成为当今生命科学的热点与前沿。广义上,基因组学包含了结构基因组学、功能基因组学、比较基因组学、生物信息学等方面的内容。因此,该课程是一门生物学前沿课程和交叉课程,对于丰富生物技术等相关专业学生知识面,完善知识结构和提高创新能力都有着重要影响。我就近几年来关于基因组学的教学实践谈几点体会,并对革新课堂教学模式进行了初步尝试。
一、教材
教材是一门课程的主要教学参考书,是确保教学过程系统性、规范性的关键,对教学效果有重要影响。基因组学是一门新兴起的生命科学边缘学科,我国许多高校的生物技术等相关专业课程设置中都将其设为专业限选课或选修课,如华中农业大学、天津医科大学、重庆邮电大学等。本课程也是我校生物技术专业的一门专业限选课。在考察了有关基因组研究的众多参考资料和兄弟院校的开课实际后,我们选了结构体系比较完整、内容深浅适宜、覆盖面较全的复旦大学杨金水编著的《基因组学(第二版)》(高等教育出版社,2007年)为主要教材。此外,选用了袁建刚等翻译的、BrownTA编著的《基因组2》(科学出版社,2006年)及其英文版原著Genomes2(BIOS Scientific Publishers Ltd)为重要参考教材。中英文对应的参考教材的使用更方便了学生对专业名词的理解和把握,有助于学生对专业英文文献的查阅和利用,便于跟踪学科前沿,扩充知识面,丰富学生视野。
二、教学内容
基因组学是从整体上对生物基因组中所有DNA进行测序、拼装和序列分析的一门科学,其研究对象涉及包括原核生物和真核生物在内的所有生命体。基因组测序的前提是进行基因组作图,包括遗传图谱、物理图谱、转录本图谱制作。测序后核苷酸序列分析主要是进行序列阐释,包括基因预测、各种类型重复序列鉴定与功能性MicroRNA的预测,等等。最后是进行各种功能性元件如基因、MicroRNA等功能分析。因此,基因组学的主要教学内容包括基因组的基本结构及组成,遗传图谱与物理图谱制作,基因组测序,基因组序列解读,基因组内基因的表达和调控,染色质的结构与基因表达调控,基因组活性的调控,不同生物基因组比较序列分析,基因组进化,等等,并结合当今基因组学研究的前沿进行有选择性的、重点的专题介绍,使学生不但能系统学习基因组学的必备知识,而且能对本学科发展方向及目前重大研究与突破有所了解,以丰富学生的相关知识并拓宽学生的知识面,为今后的就业与创业打下良好的基础。
三、教学方法
近年来我国多数高校本科各专业培养方案普遍采取的是多课程、少学时的模式,使多数课程学时严重不足[1-2]。就基因组学课程来讲,多数内容是生命科学研究的前沿与热点,而且对于多数本科生来说不容易理解和接受,这客观上需增加学时进行详细阐述。一方面教学大纲规定的学时严重不足,而另一方面教学实践上又确实需要增加学时来完成“解惑”的任务,怎样解决这一棘手的矛盾呢?这就需要根据学生已经学过的相关课程,对课程内容进行精选而且课程骨架知识体系又不被破坏,制定详细的教学计划,讲课方法根据内容进行有针对性选取,教学手段以多媒体辅助教学为主,并辅以必要的板书。
我在讲课实践中采取的是重点内容(如基因组作图与测序、功能基因组学中的表观遗传学部分、基因组进化中的端粒复制与基因组稳定性及基因组进化的机制与模式等)以讲授法为主,特别重要的知识点上辅以启示法、讨论法教学,如在讲到表观遗传学的座位控制区LCR(Locus Control Region)功能的内容时,我设计了图片(图1、2),在讲解时PPT演示按图1、2所示分步骤一一显示的,之后进行讨论,最后推而广之――研究一段待测DNA的功能时大都可以采取类似的方法。这样边讲解、边启示、边讨论,最后让学生自己总结出共性的东西的综合教学法,极大地提高了学生课堂参与的积极性、主动性和创造性,取得了很好的教学效果。期末,学生的成绩较好,而且学生对教学效果评价很高,达到优秀等次。
对于基因组学课程和分子生物学、生物化学等相关课程相交叉的内容,则以提问法为主要讲课手段,以将知识点前后贯通为主要目标进行教学,并适当加快教学进度。对于一些次要的、扩充性内容则以课堂讲授法为主,点到为止,但要求学生课下自读。对于一些最近发展起来的新技术、新方法、新领域,则以专题的形式进行教学,以1―4学时的时间为宜,并以国内外权威期刊杂志如《科学通报》、《中国农业科学》、Nature、Science、PNAS、Plant Cell等近几年尤其是近2年刊登的相关文章主要教学参考资料,确保专题教学的新颖性、权威性。
四、教学模式
教学模式是围绕教学目标在一定的教育思想指导下形成的相对稳定的教学范型,是人们在长期的教学实践中不断总结、改进而逐步形成的,对教学效果有着重要影响。[3]近些年来,随着新的教育教学思想不断涌现,以及人们对教育教学认识的不断深化,许多新的教学模式产生了,如愉快教学模式、自学辅导教学模式、探究研讨教学模式、主体性教学模式等。[4]虽然这些教学模式体现了新时期素质教育的要求,但仍拘泥于固定场所的课堂教学模式。
1969年,美国的神经病学教授Barrows在加拿大的McMaster大学创立了PBL教学模式,即以问题为学习基础(Problem-Based Learning,PBL)的教学模式[5]。PBL教学模式以具体疾病为基础,紧密结合临床实践,提倡以学生为中心、教师为引导的小组讨论式教学。其核心问题由多学科教学人员和相关临床专科人员共同设计,建立完善的学习模块,制定出某一病例的PBL手册,提供给各讨论小组。根据讨论的问题与学习深度的不同将教学分为初级、中级、高级三个水平,初级水平的病例为模拟的标准病人(Standard Patient,SP),中高级的病例则为真实病人(Real Patient,RP)。在教室或医院,由教师、学生、模拟病人(或真实病人)组成学习的虚拟或真实场景,进行三段讨论式教学,即提出问题,讨论自学建立假设,讨论自学解疑,论证假设。每一模块学习结束后进行测试、考核,最后进行总评。不难看出,与传统的知识传授型教学模式相比,PBL教学模式调动了学生主动学习的积极性,有利于提高学生的表达能力、沟通技巧和人际交流能力;有利于培养学生团队精神和协作能力;有利于培养学生的临床思维;PBL教学模式使实用性知识的传授更加得到重视;由于评估体系科学,能准确评估教学效果。目前,该教学模式已被世界上许多大学的医学专业教育所广泛采纳。
受该教学模式启发,我认为基因组学少部分教学内容可以进行专题讨论式教学模式探讨。具体来讲,就是首先与相关教师一块儿设计每一个专题的核心问题,并提出应达到的目标要求,带到课堂让学生讨论、发表意见,确定问题;之后,学生通过利用图书馆、网络、知识讲座等进行自学解疑,整理并写出问题的解决方法,再进行课堂交流、讨论;最后,通过讨论进行归纳总结。当通过课堂讨论提出核心问题之后,学生甚至可以分组到相关实验室参观学习,有条件的可以让学生参与部分科研工作,这样既可以让学生将理论与实践相结合,直接接触前沿课题研究实际,又可以减轻教师科研中一些简单的重复性劳动,提高科研设备的使用率。
五、结语
基因组学是伴随着人类基因组计划而诞生的一门新兴学科,是当今生命科学研究的前沿,与人类重大疾病分子机理、生物起源演化、新药物新疫苗开发等许多重要问题息息相关,对人类社会生活的许多方面都有重要影响。在我国许多高校的生物技术及其相关专业中基因组学是必开的一门课程,我就近几年来的基因组学授课实践经验进行了概括介绍,并就教学模式创新、改革提出了建议,希望能对兄弟院校相关专业学生的培样及相关课程的任课老师有所裨益。
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