药品溶剂残留检测方法的建立与验证
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[摘 要]本实验采用N-甲基吡咯烷酮提取，以RTX-5（30m*0.32mm*0.25μm）分离，应用气相色谱岛津GC-2014及FID氢火焰检测器定性与定量新开发药剂中有机溶剂残留。加标回收率可达90.7―101.3%，最低检出浓度为0.0016mg/mL.
中图分类号：R9271.1 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）17-0300-01
1 研究目的
本实验旨在针对一种新研发药物中已知的几项试剂残留进行定量研究。其中药品待检溶剂为：甲醇、乙腈、二氯甲烷、叔戊醇、正庚烷、乙酸丁酯。通过对以上几种溶剂残留的定量分析，为生产商提供研发过程中那种溶剂应该被控制的改进依据。
2 研究方法
2.1 标准液溶剂的选取
对于固体药剂，需将药剂先用合适的溶剂溶解，使药剂中的残留溶剂完全溶解提出，进而使测量结果更精准。通常被测样品可被分为水溶解性样品和非水溶解性样品。对于沸水溶解性药物应基于溶解性好、不与固定液起化学反应、沸点低、毒性小、分离度好等原则进行气相色谱溶剂的选择。本实验中待测项目均为有机溶剂，可根据相似相容原理进行标准物溶剂的选取。试验中选N-甲基吡咯烷酮作为标准溶液溶剂。该溶剂为无色透明油状液体，微有胺的气味。能与水、醇、醚、酯、酮、卤代烃、芳烃和蓖麻油互溶。挥发度低，热稳定性、化学稳定性均佳，能随水蒸气挥发。有吸湿性。对光敏感。经实验验证，该物质对于标准物质与样品均具有良好的溶解性。N-甲基吡咯烷酮溶解样品溶解度0.2g/mL以上。
2.2 气相色谱条件
气相色谱法具有样品用量少，检测灵敏度高，选择性较好等特点。因本方法需检测样品中多种溶剂残留量，故为提高方法的简易性和高效性，可试验并选出一种统一的检测条件进行针对样品多种溶剂残留的一次性测定。通过多次的分离性试验，其中一组最佳峰型所对应的色谱条件记录如下：
气相色谱仪：岛津GC-2014以及性能相似的仪器。
检测器：FID氢火焰离子化检测器
色谱柱：RTX-5（30m*0.32mm*0.25μm）以及性能相似的色谱柱。
进样口温度：150℃。
检测器温度：200℃。
柱温：50℃（保留5min）以20℃/min升150℃（保留5min）。
载气流量：0.5mL/min。
分流比：10：1。
进样量：1.0μL。
以上色谱柱温度和载气流速的设置是在仪器设置及色谱柱选用均确定的情况下，为得到最优化的分离效果所适配出的最佳参数。
2.3 样品处理
称取2.0g左右样品（溶剂含量约每2000ppm）用N-甲基吡咯烷酮超声溶解，定容至25mL。进样量：1.0μL。
2.4 标品配制
精密称取甲醇、乙腈、二氯甲烷、叔戊醇、正庚烷、乙酸丁酯约0.2g左右于100mL的容量瓶中用N-甲基吡咯烷酮定容，吸取1mL上述标准液于100mL容量瓶中用N-甲基吡咯烷酮定容。得到的混标浓度约为200.0μg/mL。
3 方法验证
3.1 专属性试验
为考察采用方法是否能有在其他物质存在的条件下精确测量出残留溶剂含量的能力，需对其进行专属性试验以排除复杂物品分析时相互干扰的影响。经检验，待测溶剂峰在该色谱条件下分离程度良好，分离度均大于2.0。如下图一所示：N-甲基吡咯烷酮在15min之后出峰。分离效果良好。
3.2 线性、范围、定量检出限
基于标准曲线的绘制，可以推算出一定范围内的响应值对应的浓度，从而减少通过单个标准计算可能出现的误差。本实验针对各溶剂组分的浓度范围，配制出相应的浓度梯度，通过气相色谱仪在相同色谱条件下的定量检测，现得出各组分的线性方程如下，又各线性方程的R2均大于0.999，说明各溶剂标准曲线的线性关系良好。
3.3 准确度
称取3个样品分别加入高中低三个浓度进行检测。
溶剂名称：甲醇 检出含量PPM 2010 乙腈：检出含量0 二氯甲烷：检出含量0 叔戊醇：检出含量0 正庚烷：检出含量0 乙酸丁酯：检出含量162
对样品中各溶剂残留量的定量检测结果。其中甲醇残留量为2010ppm，乙酸乙酯为162ppm，其余几种溶剂残留的测定结果结合最低检出限为未检出。
由上表可以看出：各溶剂组分回收率在90.7-101.3%之间。根据药剂动力学要求，回收率须达到80%-120%的标准，因此，以上回收率结果基本符合方法开发要求。
4 结论
本实验使用N-甲基吡咯烷酮对药品中的残留有机溶剂进行提取，并通过毛细管柱气相色谱法对相关溶剂组分进行了定性定量的探究。经实验，在文中气相方法条件下，各组分出峰形状稳定良好，无严重拖尾现象，且分离度大于2.0。在相应浓度梯度下，各组分峰面积均呈现良好的线性关系。在加标回收试验中，各组分回收率在90.7-101.3%之间，符合药剂动力学标准。综上所述，该方法可适用于各类新药开发中溶剂残留方向的研究，有效节约了新药开发过程中的时间成本与经济成本。