维生素D与2型糖尿病的相关性研究

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摘要：糖尿病是一种以糖代谢紊乱为主要表现的临床综合症，长期病程可引起多系统损害，导致血管、心脏、肾脏、神经等组织器官的慢性并发症。维生素D是经典的钙磷代谢调节剂，许多基础研究和动物实验显示维生素D具有保护胰岛B细胞、改善胰岛素抵抗和免疫调节作用。活性维生素D缺乏和不足可能导致2型糖尿病的发生及加速2型糖尿病的进展及心血管、微血管、炎症/感染等并发症的进程，2型糖尿病患者可能由于饮食控制严格、外源性维生素D摄入减少和1α-羟化酶的缺乏，加重活性维生素D3缺乏。补充活性维生素D可能减少2型糖尿病患者的胰岛β细胞凋亡，改善胰岛素抵抗，从而延缓2型糖尿病进展的脚步。本文就近年来维生素D与2型糖尿病的相关性研究进展作一综述。

关键词：2型糖尿病；1，25-二羟维生素D；胰岛素抵抗

研究发现维生素D除了其传统的钙磷代谢调节作用外，还在2型糖尿病的发生，发展中起重要作用。本文将就近年来此方面的研究进展予以阐述。

1维生素D概述

维生素D（Vitamin D，VD）是一组具有生物活性的脂溶性类固醇衍生物，主要有两种形式：VD2（麦角骨化醇）和VD3（胆骨化醇）。VD3主要在紫外线照射下从皮肤内的7-脱氢胆固醇转变而来，也可来自于动物性食物如蛋黄、动物肝脏、鱼、奶等。植物性食物所含的VD有限，只有酵母及某些菌类含有的麦角固醇经过紫外线照射可形成VD2，VD2可在体内发挥与VD3相似的作用。皮肤合成的VD3与维生素D结合蛋白（DBP）结合而运输到肝脏，而吸收的VD通过与乳糜微粒和脂蛋白结合转运到肝脏。在肝脏通过羟基化形成25羟维生素D（25[OH]D），再经肾脏羟化酶作用生成活性形式1，25-二羟维生素D（1，25-[OH]2D），与靶组织细胞内的维生素D受体（VDR）结合发挥生物学作用[1]。近年来发现，许多其他组织细胞，如免疫细胞、胰腺细胞、乳腺细胞、神经细胞、肌肉细胞等也可将25[OH]D转变成1，25-[OH]2D。维生素D是经典的钙磷代谢调节剂，通过示踪剂标记的维生素D检测发现其通过调节基因转录参与细胞生长分化及机体免疫调节过程。

25[OH]D和1，25-[OH]2D是主要用于评价体内维生素D状态的代谢物，最主要的循环中代谢物是25[OH]D，而活性代谢物是1，25-[OH]2D。1，25-[OH]2D通过与VDR结合而发挥效应。血循环中25[OH]D的浓度是1，25-[OH]2D的1000倍，但是25[OH]D与VDR亲和力仅为1，25-[OH]2D的1/100，25[OH]D的半衰期可达25d，而1，25-[OH]2D仅为7h，可见25[OH]D的浓度更稳定。

维生素D缺乏在世界范围内普遍存在，影响着30%～50%的人。多数临床医生同意将血清25[OH]D50～80 nmol/L[2]。

2维生素D与2型糖尿病的发生

大样本临床研究表明，血清维生素D水平与2型糖尿病的发生呈负相关。Hurskainen等[3]对850例男性及906例女性2型糖尿病患者进行横断面研究后发现，低血清维生素D水平与2型糖尿病之间存在相关性。超过50%的2型糖尿病患者中25[OH]D水平低于50 nmol/L[4]。一项在西班牙进行的前瞻性研究也表明血清维生素D水平与2型糖尿病的发病风险呈负相关。Mitri等对92例糖尿病高危人群进行双盲、安慰剂对照研究后发现，短期补充维生素D3能够改善胰岛β细胞功能，并且能够降低HbA1c的上升幅度。目前主要认为与维生素D可以影响胰岛β细胞功能及加重胰岛素抵抗有关，而胰岛β细胞功能受损及胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的中心环节。

维生素D与胰岛素抵抗：胰岛素抵抗（Insulin Resistance，IR）是2型糖尿病的一个显著特征。目前越来越多的研究发现，维生素D缺乏与胰岛素抵抗呈正相关。1，25-二羟维生素D3可以直接抑制过氧化物酶体增殖物活化受体γ（PPAR-γ）的表达，并抑制3T3-L1前脂肪细胞向脂肪细胞分化，从而发挥其抗脂肪形成的作用，减少外周组织的胰岛素抵抗。维生素D能够直接激活过氧化物酶体增殖物活化受体δ（PPAR-δ），调节脂肪组织和骨骼肌中的脂肪酸代谢，从而改善胰岛素抵抗。一个双盲随机对照研究分析了314例高加索老人（65岁）在给予补充钙剂和维生素D，3年后其血糖及HOMA-IR的改善情况，结果显示，92例空腹血糖调节受损的患者中补充钙剂和维生素D，随访3年后空腹血糖升高的幅度平均为0.02 mmol/L，明显低于对照组（0.34 mmol/L），而且干预组HOMA-IR增高的幅度亦明显低于对照组（0.05比0.91），此差异在其余血糖正常的222例研究对象中并不具有显著性。这一研究提示在伴有空腹血糖调节受损的老年人群中，补充维生素D及钙剂可以改善胰岛素敏感性。

3维生素D与2型糖尿病并发症

3.1与心血管疾病的关系 近来有研究证明维生素D与糖尿病心血管疾病的发生明显相关。Cigolini等通过对459例2型糖尿病患者研究发现，糖尿病患者维生素D缺乏的比例明显增高，伴有维生素D缺乏的糖尿病患者较不伴有维生素D缺乏的糖尿病患者心血管并发症发病率更高。维生素D可下调肾素-血管紧张素-醛固酮（RAS）系统活性，并且可直接作用于心脏组织和血管床。

3.2与感染的关系 糖尿病患者由于存在内分泌代谢紊乱，使机体防御功能显著降低，对感染的易感性比非糖尿病者明显增高，感染是糖尿病患者常见合并症，并且是糖尿病酮Y酸中毒和高渗性昏迷的最常见诱因。Ginde等报道，上呼吸道感染的发病率随血清25羟维生素D3水平的下降而明显增高，冬季25羟维生素D3水平最低时发病率最高。活性维生素D的缺乏可导致巨噬细胞VDR与1，25-二羟维生素D3的结合减少；结果使受1，25-二羟维生素D3-VDR调节的抗微生物基因（即抗菌肽）不能充分激活，杀伤入侵微生物的能力明显减弱。研究表明，1，25-二羟维生素D3介导的抗菌肽生成并不限于单核，巨噬细胞，还包括具有屏障作用的多种组织的上皮细胞，如肠道、肺脏、胎盘和皮肤，1，25-二羟维生素D3缺乏可导致或加重上述组织感染。

综上所述，目前研究发现维生素D在2型糖尿病的发生发展中起重要作用。维生素D缺乏不仅可以使胰岛β细胞功能紊乱、加重胰岛素抵抗，而且可以增加糖尿病心血管和微血管并发症的发病率。适当补充维生素D并使其维持有效的血浓度是一个简单而有效的措施，可能给广大的糖尿病心血管疾病患者及危险人群带来更好的生活质量。

参考文献：

[1]Carter GD.Accuracy of 25-hydroxyvitamin D assays：confronting the issues[J].Curr Drug Targets，2011，12（1）：19-28.

[2]Lips P.Relative value of 25（OH）D and l，25（OH）2D measu-rements[J].J Bone Miner Res，2007，22（11）：1668-1671.

[3]Hurskainen AR，Virtanen JK，Tuomainen TP，et al.Association of serum 25-hydroxyvitamin D with type 2 diabetes and markers of insulin resistance in a general older population in Finland[J].Diabetes Metab Res Rev，2012，8：2286.

[4]Staeva-Vieira T，Peakman M，Von Herrath M.Translational mini-review series on type 1 diabetes：Immune-based therapeutic approaches for type 1 diabetes[J].Clin Exp Immumol，2007，148（1）：17-31.