齐墩果酸和熊果酸的抗动脉粥样硬化作用
开篇：润墨网以专业的文秘视角，为您筛选了一篇齐墩果酸和熊果酸的抗动脉粥样硬化作用范文，如需获取更多写作素材，在线客服老师一对一协助。欢迎您的阅读与分享！
摘 要 齐墩果酸和熊果酸是化学立体结构相同的同分异构体，广泛存在于各种蔬菜、水果和中草药中，具有广泛的生物活性如保肝、抗炎、抗微生物、抗糖尿病和抗肿瘤作用等。本文从抗高血脂、抗氧化、抗炎、抗血小板聚集、保护血管内膜和抑制血管平滑肌细胞增生等方面论述齐墩果酸和熊果酸的抗动脉粥样硬化作用。
关键词 齐墩果酸 熊果酸 抗动脉粥样硬化 抗高血脂 血管保护作用
中图分类号：R285.5; R965 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2014）23-0073-08
Antiatherosclerotic effects of oleanolic acid and ursolic acid
ZHANG Mingfa*， SHEN Yaqin
（Shanghai Meiyou Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201422， China）
ABSTRACT Oleanolic acid （OA） and ursolic acid （UA） are the isomers with the same stereochemical structure， which wildly exist in vegetables， fruits and Chinese herbal medicines and possess widespread bioactivities such as hepatoprotection， anti-inflammatory， antimicrobial， anti-diabetic， antitumor action and so on. In this article， antiatherosclerotic effects of OA and UA are reviewed from the aspects of antihyperlipidemia， antioxidation， anti-inflammatory， anti-platelet aggregation， protection of vascular intima， and inhibition of the proliferation of vascular smooth muscle cells.
KEY WORDS oleanolic acid; ursolic acid; antiatherosclerosis; antihyperlipidemia; vascular protective effects
齐墩果酸（oleanolic acid， OA）是临床上有效的保肝药，而熊果酸（ursolic acid， UA）是OA的同分异构体，两化合物分子的立体结构十分相似，都属五环三萜酸类物质，故药理作用也相似。OA和UA是许多蔬菜、水果和中药所含的几乎无毒的活性成分，我们认为它们有望成为抗代谢综合征的候选药物。前文[1]我们已从纠正糖代谢异常角度、本文再从降血脂和抗动脉粥样硬化角度论述这一观点。
1 抗动脉粥样硬化
脂代谢异常最常见的病变之一就是动脉粥样硬化。1979年Parfenteva等首先报道了UA可防止兔和大鼠实验性动脉粥样硬化形成[2]。1991年武继彪等[3]报道，给鹌鹑喂OA 30和60 mg/kg共8周能显著预防高脂饲料所致动脉粥样硬化斑块形成，斑块形成率分别为4/10和3/10，明显低于对照组的9/10。光镜检查发现，OA组动脉中突出于内膜表面的脂质斑块、斑块处内皮细胞脱落数、内皮增厚、泡沫细胞数和中膜平滑肌细胞排列紊乱程度都明显低于对照组，且动脉壁的总胆固醇（TC）、游离胆固醇和胆固醇酯水平以及胆固醇酯/游离胆固醇、胆固醇酯/TC比值降低，而游离胆固醇/TC比值升高。Somova等[4]用盐敏感的、胰岛素抵抗的遗传性高血压模型大鼠进行实验，也发现含OA和UA的洋橄榄叶提取物能够阻止模型大鼠出现严重高血压和动脉粥样硬化并改善胰岛素抵抗。
最近美国的Ullevig等[5]用链脲霉素加高脂饲料制造的低密度脂蛋白缺乏小鼠模型进行实验发现，如在造模开始时即在高脂饲料中添加0.2% UA或白藜芦醇喂食共11周，结果都能预防进行性动脉粥样硬化发生。其中，UA的保护作用更好，使动脉损伤形成减少了53%，而白藜芦醇组减少31%。丹麦的Buus等[6]给喂高胆固醇饲料的载脂蛋白E敲除ApoE（-/-）小鼠口服OA 100 mg/（kg・d）或氟伐他汀5 mg/（kg・d）共8周，发现虽不能明显降低血浆TC和甘油三酯（TG）浓度，但可减少主动脉弓动脉粥样硬化斑块形成面积：OA组斑块形成面积仅占14%，而氟伐他汀组和溶剂对照组的斑块形成面积分别占19%和25%。不过，奥地利的Messner等[7]报道，给敲除载脂蛋白E小鼠口服UA反会促进动脉粥样硬化斑块形成，且降低对动脉粥样硬化有预防作用的细胞因子白介素-5的血清水平。
2 抗高血脂
给正常大鼠灌服OA 50 mg/（kg・d）可降低血清TC和TG水平，血清β-脂蛋白也有降低倾向[2]，但剂量为20 mg/（kg・d）时对正常大鼠血脂无明显影响[8]。而UA不仅能降低正常大鼠血浆TC和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，而且可提高血浆高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平[9]。
上述2个剂量的OA能降低喂高脂饲料大鼠和兔的血清TC、TG和β-脂蛋白水平，升高HDL-C水平和HDL-C/TC比值，使高脂动物的肝、肾、脾重量明显下降，脂肪沉积减少[2，8]。OA在预防鹌鹑动脉粥样硬化形成时也能防止TC、LDL-C和极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）水平升高，提高HDL-C水平和HDL-C/TC比值[3]。近年有人报道，喂OA 50 mg/（kg・d）或富含OA的酒糟乙醇提取物能显著预防喂21%猪油的高脂饲料大鼠血浆TG和磷脂水平升高[10]。用自女贞子中提取的OA 100和200 mg/kg处理链脲霉素性糖尿病大鼠共40 d，在刺激胰岛素分泌和降血糖的同时能显著降低模型大鼠的血清TG、TC、LDL-C水平和升高HDL-C水平，但不影响甲状腺素和促甲状腺激素刺激素水平[11]。OA在降低四氧嘧啶性糖尿病大鼠血糖的同时也能显著降低血清TC、TG、LDL-C水平和升高HDL-C水平[12]。给盐敏感的、胰岛素抵抗的遗传性高血压大鼠腹腔注射OA 60 mg/kg共42 d，在预防严重高血压出现的同时有降血糖和抗高血脂（降低LDL-C和TG水平）作用[13]。国内有专利称，每天口服OA的半琥珀酸酯10 ～ 100 mg能降低高脂血症患者血中的TC和TG水平、升高HDL-C水平[14]。
给仓鼠喂含0.01% OA和UA混合物（自山楂提取）的高胆固醇饲料，能显著降低血浆非HDL-C（即LDL-C和VLDL-C）水平[15]。山楂中的UA也能对抗灌服高脂乳剂升高小鼠血清TG和TC水平的作用[16]。软枣猕猴桃根中的UA 100 mg/kg也能对抗灌服谷物油升高大鼠血浆TG水平[17]。含0.05% UA的高脂饲料既能显著降低喂高脂饲料的链脲霉素性糖尿病小鼠血糖水平，也能降低血浆TC、TG水平和游离脂肪酸浓度[18]。腹腔注射UA 60 mg/（kg・d）既能预防盐敏感的、胰岛素抵抗的遗传性高血压大鼠出现严重高血压，也能降低血糖和TG、LDL-C水平[19]。UA和OA对多种高血脂模型有效与它们具有下列多种作用机制有关：
1）刺激胰岛素表达和分泌作用。胰岛素也是脂代谢的重要调节激素。OA和UA能促进胰腺β细胞表达和释放胰岛素，使正常和糖尿病动物血清胰岛素和C-肽水平提高[1]，从而发挥胰岛素的降高血脂作用。
2）胰岛素增敏作用。UA和OA能促进各种胰岛素受体自身磷酸化，也能增加胰岛素激活的受体数量，还是蛋白酪氨酸磷酸酶1B的竞争性抑制剂（此酶是负调节胰岛素信号传导通路的关键酶）。这些作用都可增强胰岛素介导的信号传导，故UA和OA是胰岛素增敏剂[1]。
3）抑制脂质吸收和合成、促进脂质代谢和排出。体外实验证明，UA、OA以及它们的衍生物都能抑制胰脂酶活性。其中UA的作用较强，50%抑制浓度（IC50）为15.83 μmol/L，能使消化道中的脂肪难以水解而阻碍其被吸收[17，19-20]。UA抑制胰脂酶活性之所以强于OA可能与UA影响胰脂酶的静态和动态分子构象、而OA仅影响静态分子构象有关[21]。UA和OA也都能抑制酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶活性[15，22-23]，使进入肠上皮细胞的游离胆固醇不能被酯化而由固醇载体蛋白运回到肠腔，从而阻止对食物中胆固醇的吸收。
由于UA和OA抑制酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶活性，所以也可降低肝胆固醇酯水平，促使肝中游离胆固醇分解、利用和以胆汁形式排泄[15]。韩国学者[17]认为，UA是磷酸二酯酶抑制剂（IC50为51.21 μmol/L），能促进大鼠脂肪细胞中的脂肪分解。OA也能显著增强链脲霉素性糖尿病小鼠的肉碱棕榈酰基转移酶活性并促进肝中脂肪酸的β-氧化反应，也能降低肝中的脂肪酸合酶活性，促使肝中TG水平趋于正常[18]。UA抑制脂肪酸合酶的IC50为6 mg/L。抑制动力学研究发现，UA通过与乙酰辅酶A竞争使乙酰转移酶失活、与丙二酸单酰辅酶A竞争使丙二酰转移酶失活，降低脂肪酸合酶活性。还原型辅酶Ⅱ可增强UA对脂肪酸合酶的抑制作用。UA在低浓度时使脂肪酸合酶缓慢失活，在高浓度时以正协同方式使脂肪酸合酶迅速失活[24]。也有人用肝mRNA微点阵分析法揭示，OA是通过下调脂肪生成基因（如乙酰辅酶A羧化酶和甘油-3-磷酸乙酰转移酶）表达预防高血脂的[10]。OA也是TG合成限速酶二酰甘油酰基转移酶-1抑制剂，在50 μmol/L时能显著抑制小鼠腹腔巨噬细胞中的脂酰辅酶A二酰甘油酰基转移酶活性，使TG合成减少70%[25]并阻止TG在细胞内累积形成泡沫细胞。
脂蛋白脂酶是血浆脂蛋白代谢的关键酶，在肝外组织（如脂肪组织、心肌和骨骼肌等）的实质细胞中被合成和分泌并定居在这些组织的毛细血管腔表面，能水解循环中的乳糜微粒和VLDL中的TG成游离脂肪酸，供组织摄取、累积和氧化供能。OA和UA也可能是通过促进组织合成和分泌脂蛋白脂酶而产生降血脂作用的，因为有人报道人参皂苷Ro（一种OA的糖苷）在25 ～ 200 mg/L时能浓度依赖性地促进脂肪细胞合成和分泌脂蛋白脂酶，其中在100 mg/L时提高脂肪细胞中脂蛋白脂酶水平19%、提高培养液中脂蛋白脂酶水平119%[26]。最近研究发现，UA还能通过刺激激素敏感性脂酶从胞液向脂质小滴易位和通过cAMP依赖性蛋白激酶A通路抑制perilipin A表达以及通过上调脂肪细胞的TG酶（脂肪分解的一种限速酶）表达而显著促进原代培养的大鼠脂肪细胞发生脂肪分解[27]。
综上所述，OA和UA对TG和胆固醇的吸收、合成和代谢过程中的多个环节有调控作用。近年来发现，OA和UA能多环节调控脂质代谢与它们都能通过促进过氧物酶体增殖因子激活受体-α（PPARα）表达[28-29]、参与调控脂肪酸及其衍生物代谢和转运的各种关键酶的基因表达有关。OA和UA也都是选择性G蛋白偶联胆汁酸受体TGR5激动剂，能选择性地调控转录因子法尼酯α受体（FXR），稳定TG、胆固醇、能量和葡萄糖的体内平衡[30-31]。最近还发现，OA能激活核因子红细胞系2相关因子（Nrf2）信号传导[32-33]。美国学者给喂高脂饲料的野生型和Nrf2遭破坏的小鼠灌服OA型三萜化合物CDDO-Im 30 μmol/（kg・d），发现可下调野生型小鼠肝脏脂肪酸合酶基因和脂质生成基因的表达，并有效预防高脂饲料升高野生型小鼠体重、脂肪质量和肝脂质累积，促进氧和能量消耗，减少食物摄取[34]。尽管OA和UA与Nrf2、TGR5、FXR和PPARα之间的作用关系尚未弄清，但OA和UA的这些作用机制可用来解释它们的抗胰岛素抵抗、降血糖、降血脂、抗动脉粥样硬化和抑制肥胖的生物活性[10，17，34-35]。
3 抗氧化作用
活性氧可直接、也可通过脂质过氧化而间接损伤血管内皮、平滑肌细胞和血细胞，还可通过氧化脂质引起或促进动脉粥样硬化。大量体内、外实验证明，OA和UA是膳食中的抗氧化剂，抗氧化作用是它们抗炎[36]、保肝[37]的机制之一，也是抗动脉粥样硬化的机制之一。
OA在预防高脂饲料致鹌鹑动脉粥样硬化斑块形成和降血脂的同时也能显著降低血清脂质过氧化产物丙二醛水平[3]。灌服OA 50 mg/（kg・d）可使更年期雌性大鼠的血清高丙二醛水平显著下降、血清低超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶水平显著提高[38]。OA和UA在降低糖尿病动物血糖的同时，也有抗非酶糖基化产物形成和氧化应激反应、提高超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性以及降低肝、肾中的丙二醛水平的作用，抗非酶氧化活性高于维生素E[1]。体外实验显示，OA和UA都能对抗铜离子引起LDL氧化[39-40]和过氧亚硝酸阴离子对DNA的氧化损伤[41]。灌服UA 20 mg/（kg・d），能经提高超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶和谷胱甘肽S-转移酶活性以及还原型谷胱甘肽、维生素C和维生素E水平而降低脂质过氧化反应产物（如硫代巴比妥酸反应物、脂质氢过氧化物和共轭二烯化合物）水平，对抗长期服用乙醇大鼠出现心脏氧化应激性损伤[42]。UA和OA也可通过清除自由基和阻滞脂质过氧化反应发生而保护大鼠心肌免受异丙肾上腺素的氧化应激性损伤，其中UA的保护作用强于OA[43]。预先给予OA 25 μmol/kg共15 d或者0.6或1.2 mmol/kg共3 d、或者单剂量1.2 mmol/kg都可通过提高线粒体中维生素E和还原型谷胱甘肽水平而保护大鼠免受缺血再灌注心脏发生氧化应激性损伤[44-45]，这种保护作用在给药48 h时达到最大。
4 抗炎和抗血小板聚集作用
已有大量证据证明，动脉粥样硬化形成全过程中都有炎症性病变参与。OA和UA对各种炎症，包括Ⅰ～Ⅳ型变态反应性炎症都有显著的抑制作用，抗氧化、抑制炎症介质合成和炎性细胞因子表达等是它们的主要抗炎机制[10，36]。
UA能浓度（6.25、12.5和25 μmol/L）依赖性地抑制白介素-6诱导HepG2细胞表达C-反应蛋白及其mRNA，也能浓度（5、10和20 μmol/L）依赖性地抑制C-反应蛋白诱导人脐静脉内皮细胞增殖以及LOX-1和血管细胞黏附分子-1表达，提示UA可通过抑制肝脏合成C-反应蛋白、降低血浆C-反应蛋白水平和预防炎性细胞因子（LOX-1、血管细胞黏附分子和C-反应蛋白）损伤内皮细胞而产生抗动脉粥样硬化作用[46]。
外周血中的单核细胞参与着动脉粥样硬化的炎症过程。最近报道，UA能浓度（10 ～ 60 μmol/L）依赖性地抑制活化的（植物血凝素或佛波醇酯激活的）单核细胞（T细胞）分泌Th1型细胞因子如肿瘤坏死因子-α、干扰素-γ、白介素-2和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，但不明显抑制Th2型细胞因子如白介素-4分泌[47-48]。UA是通过减少佛波醇酯诱导的磷酸化I?B-α蛋白表达、阻止胞浆的p65核易位和阻断核因子?B信号传导通路而抑制佛波醇酯激活小鼠单核细胞表面表达CD69、CD25、CD71以及白介素-2分泌的[49]。UA也能浓度和时间依赖性地抑制人THP-1单核细胞增殖（IC50为34.4 μmol/L），使THP-1细胞的DNA受损，出现凋亡小体和亚G1期细胞[50]，降低脂多糖提高的THP-1细胞迁移和与人纤维连接蛋白的黏附率，对抗脂多糖诱导THP-1细胞的单核细胞趋化蛋白-1及其受体趋化因子受体-2的mRNA表达和核因子?B的激活[51]。UA能强力抑制经过氧化应激加速的THP-1细胞对单核细胞趋化蛋白-1的趋化性，IC50仅为0.4 μmol/L;也能阻止糖尿病小鼠出现前炎性细胞GR-1单核细胞，并抑制单核细胞向单核细胞趋化蛋白-1的趋化性[5]。因此，UA能够阻止血液中的单核细胞聚集和黏附于血管壁的损伤部位以及迁移、穿过血管内皮和分化成巨噬细胞，抑制动脉粥样硬化形成过程中的炎症反应。
抗血小板聚集有助于阻滞动脉粥样硬化和血栓形成。给老龄小鼠灌服OA 75 ～ 300 mg/（kg・d）能剂量依赖性地抑制二磷酸腺苷（ADP）和胶原诱导的血小板聚集，且多次给药的抑制率高于单次给药。OA还能加快老龄小鼠的血小板电泳迁移率，也能使血小板间不易粘连和聚集[52]。OA和UA体外抑制肾上腺素诱导的血小板聚集的IC50分别为45.3和82.6 μmol/L，而阿司匹林的IC50为57.0 μmol/L [53]。有人用人冠状动脉平滑肌细胞进行实验发现，OA能诱导丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）磷酸化、激活cAMP应答元件结合蛋白、上调环氧化酶-2表达、时间和浓度依赖性地诱导前列腺素I2合成和释放，但不诱导血栓素A2合成和释放[54]。这可能是它们抑制血小板聚集的机制之一，而促进一氧化氮（NO）合成和释放是它们抑制血小板聚集的又一机制。
5 保护血管内膜、抑制血管平滑肌细胞增生
NO是一种抗动脉粥样硬化的自体活性成分，不仅能抑制血小板聚集，还具有保护血管内膜、抑制血管平滑肌细胞增生和扩张血管的作用。OA在3 ～ 30 μmol/L浓度时能产生内皮依赖性的松弛去甲肾上腺素收缩大鼠肠系膜动脉作用，同时提高NO水平。更深入的研究发现，OA是通过时间依赖性地增加蛋白激酶B上丝氨酸437（Akt-Ser437）的磷酸肌醇-3激酶（PI3K）依赖性磷酸化反应而促进内皮NO合酶上的丝氨酸1 177（eNOS-Ser1 177）磷酸化、进而提高NO合成和释放的[55]。预先连续5 d腹腔注射OA 60 mg/kg，发现OA能通过抗氧化和释放NO作用而阻滞地塞米松升高大鼠收缩压和心脏过氧化脂质水平[56]。OA还可通过活化Akt和ERK激活Nrf2、浓度和时间依赖性地诱导大鼠血管平滑肌细胞表达血红素氧化酶-1（HO-1）并增强HO-1活性而产生抗动脉粥样硬化作用[57]。
UA也能通过释放NO而浓度和时间依赖性地松弛离体大鼠主动脉环，IC50为44 μmol/L [58]。UA能显著提高人脐静脉内皮细胞表达eNOS、增加NO合成，也能显著抑制内皮细胞还原型辅酶Ⅱ氧化酶亚单位Nox4表达、使活性氧生成减少而保护NO免遭活性氧灭活[59-60]。UA也能通过增加eNOS表达和NO生成而促进动脉内皮细胞表达同种移植炎性因子-1（AIF-1）表达、刺激内皮细胞迁移和管状形成、诱导缺血区血管再生和形成侧枝血液循环[61]。UA对NO的生成具有双向调节作用。在链脲霉素性糖尿病大鼠的血管损伤处在氧化应激早期阶段时，每天灌服UA 25和50 mg/kg可明显抑制糖尿病大鼠的血清NO和丙二醛水平升高且显著改善糖尿病大鼠的主动脉血管组织形态和血糖水平。王建梅等[62]认为，UA是通过抗氧化、降低体内氧化应激水平和抑制核因子?B的过度激活而减轻糖尿病大鼠的血管损伤的，而降低血清NO水平提示UA可能有抑制诱导型NO合酶（iNOS）表达作用，因为OA能抑制载脂蛋白E敲除小鼠的iNOS表达[6]。
UA能对抗高糖激活的p38 MAPK信号传导通路，从而下调立早基因c-fos蛋白表达、浓度依赖性（10、20和40 μmol/L）地抑制高糖诱导大鼠的主动脉血管平滑肌细胞增殖[63]。UA也可通过抑制血管平滑肌细胞的趋化性和抑制增殖性细胞核抗原表达而破坏β微管蛋白和波形蛋白等细胞支架蛋白，给颈动脉球囊导管损伤模型大鼠灌服UA 6 mg/kg共10 d能显著抑制新内膜增生、降低内膜与中层面积比值，使血管狭窄程度降低80%[64]。
虽然体内、外实验发现UA能抑制血管生成，如UA可剂量依赖性地抑制鸡胚绒毛膜的血管形成和抑制牛主动脉血管内皮细胞增殖[65]，但我国学者报道UA只有在62.5 ～ 500 mg/L（137.1 ～ 1 096.5 μmol/L）时才能浓度依赖性地抑制牛主动脉血管内皮细胞增殖、迁移和管状形成[66]，作用机制可能是UA抑制了ERK信号传导通路中的ERK1、c-Jun、c-Myc、cyclin D1蛋白及基因表
达[67]。UA 200 mg/L能强力抑制前血管生成刺激剂（糖尿病并发非增殖性视网膜病患者血清）诱导的小鼠血管生成[68]，也能抑制乏氧培养基诱导的神经母细胞瘤血管形成反应[69]。UA抑制血管平滑肌细胞和血管内皮细胞增殖可能与UA减少内皮祖细胞数量以及抑制内皮祖细胞增殖、迁移、黏附和分泌血管内皮生长因子、粒细胞集落刺激因子有关。糖皮质激素受体拮抗剂能对抗UA的这些抑制作用，提示UA可能通过糖皮质激素样作用抑制内皮祖细胞[70]。UA抑制内皮细胞增殖和迁移可能不利于其抗动脉粥样硬化。但UA似乎更是一个血管形成调节剂，因为UA可通过激活PI3K-Akt通路促进体外培养的人脐静脉内皮细胞表达黏附分子（如E-选择素、CD31和细胞间黏附分子）、上调血管生长因子（如成纤维细胞生长因子-2和血管内皮细胞生长因子）及它们的受体并引致前列腺素（PG）E2/PGD2比值升高，也能通过基质金属蛋白酶-2和尿激酶降解细胞外基质、促进血管形成，还可通过抑制内皮细胞增殖、迁移和分化抑制血管形成[71-72]。UA（尤其在血管损伤时）似乎主要表现为抑制血管平滑肌细胞增殖，故可望防治血管形成术后再狭窄和动脉粥样硬化发展，但还需要进一步认证。
6 结语
综上所述，OA和UA具有降血脂、改善脂质代谢、抗氧化、抗血小板聚集、保护血管内膜和抑制血管平滑肌细胞增生等作用，可防治肥胖和代谢综合征引起的高血脂、动脉粥样硬化和高血压。OA和UA还有保肝作用[37]，可防治脂肪肝。OA和UA也有抗胰岛素抵抗、降血糖、改善糖代谢和防治糖尿病并发症等作用[1]。Rollinger等[73]从抗糖尿病植物药枇杷叶中发现UA型五环三萜化合物（如UA、11-酮基UA、2α-羟基-3-氧代熊果烷-12-烯-28-酸、3-乙酰-11-酮基UA、委陵菜酸甲酯、corosolic acid和3-epicorosolic acid）是选择性的μmol/L浓度级的?型11β-羟基甾体脱氢酶抑制剂。OA也抑制11β-羟基甾体脱氢酶[36]。?型11β-羟基甾体脱氢酶催化转化无活性的11-酮基甾体化合物成有活性的11β-羟基甾体化合物，而新观点认为抑制此酶活性可以防治代谢综合征[74-76]。以上这些药理作用都是在动物实验中获得的。虽然目前尚无OA和UA防治代谢综合征的临床报道，但人们公认多食蔬菜和水果是防治代谢综合征的重要措施，而OA和UA恰广泛存在于众多蔬菜、水果和中草药之中。
目前缺乏令人满意的防治代谢综合征的化学药。OA在我国早已是药物，获准适应证为肝炎和肿瘤辅助治疗。大量动物实验已经证实，OA和UA也具有广谱抗肿瘤作用[77-78]。由于全国许多药厂具有OA生产批文、但都不愿意一家出钱开发新适应证，故我们寄希望于医院医生，愿无条件地将相关文献转送给医院或医生，作为他们向政府申请课题立项的科学依据，以便开展OA抗代谢综合征的临床研究。我们更寄希望于国家食品药品监督管理局出台相关政策，鼓励企业开发老药的新适应证，如对已有大量动物实验数据证实具有新药效（如OA的降血脂、降血糖、抗动脉粥样硬化和抗肿瘤作用等）的老药可以免做药效学试验，允许企业甚至非生产企业的医疗机构如医院直接申请临床试验。卫生部可组织专家进行OA新适应证的论证，觉得可以作为候选药后以课题形式指派给相关医院进行临床试验，获得新适应证证书后再拍卖给有生产资质的企业并规定药价维持原状，让政府、人民和患者都得到实惠，也可刺激老药生产企业开发新适应证的积极性。类似OA的老药在我国还有很多，若能一一开发新适应证，不仅可增加医生治病的手段，对平抑药价也有好处。
参考文献
[1] 张明发， 沈雅琴. 齐墩果酸和熊果酸的抗糖尿病药理[J]. 上海医药， 2010， 31（8）： 347-350.
[2] Liu J. Pharmacology of oleanolic acid and ursolic acid [J]. J Ethnopharmacol， 1995， 49（1）： 57-68.
[3] 武继彪， 黄文兴， 董榕. 齐墩果酸对实验性动脉粥样硬化的预防作用[J]. 中药药理与临床， 1991， 7（2）： 24-26.
[4] Somova LI， Shode FO， Ramnanan P， et al. Antihypertensive， antiatherosclerotic and antioxidant activity of triterpenoids isolated from Olea europaea， subspecies Africana leaves [J]. J Ethnopharmacol， 2003， 84（2-3）： 299-305.
[5] Ullevig SL， Zhao Q， Zamora D， et al. Ursolic acid protects diabetic mice against monocyte dysfunction and accelerated atherosclerosis [J]. Atherosclerosis， 2011， 219（2）： 409-412.
[6] Buus NH， Hansson NC， Rodriguez-Rodriguez R， et al. Antiatherogenic effects of oleanolic acid in apolipoprotein E knockout mice [J]. Eur J Pharmacol， 2011， 670（2-3）： 519-526.
[7] Messner B， Zeller I， Ploner C， et al. Ursolic acid causes DNA-damage， p53-mediated， mitochondria- and caspase-dependent human endothelial cell apoptosis， and accelerates atherosclerotic plaque formation in vivo [J]. Atherosclerosis， 2011， 219（2）： 402-408.
[8] 马伯良， 王振宇， 杨家海， 等. 齐墩果酸的降血脂研究[J]. 中药药理与临床， 1986， 2（2）： 38-39.
[9] Azevedo MF， Camsari C， Sa CM， et al. Ursolic acid and luteolin-7-glucoside improve lipid profiles and increase liver glycogen content through glycogen synthase kinase-3 [J]. Phytother Res， 2010， 24（Suppl 2）： S220-S224.
[10] Yunoki K， Sasaki G， Tokuji Y， et al. Effect of dietary wine pomace extract and oleanolic acid on plasma lipids in rats fed high-fat diet and its DNA microarray analysis [J]. J Agric Food Chem， 2008， 56（24）： 12052-12058.
[11] Gao D， Li Q， Li Y， et al. Antidiabetic potential of oleanolic acid from Ligustrum lucidum Ait [J]. Can J Physiol Pharmacol， 2007， 85（11）： 1076-1083.
[12] Gao D， Li Q， Li Y， et al. Antidiabetic and antioxidant effects of oleanolic acid from Ligustrum lucidum Ait in alloxan-induced diabetic rats [J]. Phytother Res， 2009， 23（9）： 1257-1262.
[13] Somova LO， Nadar A， Rammanan P， et al. Cardiovascular， antihyperlipidemic and antioxidant effects of oleanolic and ursolic acids in experimental hypertension [J]. Phytomedicine， 2003， 10（2-3）： 115-121.
[14] 余克建， 胡天培， 谭立武， 等. 用齐墩果酸琥珀酸半酯制备一种降血脂药物[J]. 中国药品专利， 1995， 4（4）： 37.
[15] Lin Y， Vermear MA， Trautwein E. Triterpenic acids present in hawthom lower plasma cholesterol by inhibiting intestinal ACAT activity in hamsters [J/OL]. Evid Based Complement Alternat Med， 2011， 2011： 801272 [2012-02-04]. http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3139965/.
[16] 林科， 张太平， 张鹤云. 山楂中熊果酸的提取及其对小鼠的降血脂作用[J]. 天然产物研究与开发， 2007， 19（6）： 1052-1054.
[17] Kim J， Jang DS， Kim H， et al. Anti-lipase and lipolytic activities of ursolic acid isolated from the roots of Actinidia arguta [J]. Arch Pharm Res， 2009， 32（7）： 983-987.
[18] Jang SM， Kim MJ， Choi MS， et al. Inhibitory effects of ursolic acid on hepatic polyol pathway and glucose production in streptozotocin-induced diabetic mice [J]. Metabolism， 2010， 59（4）： 512-519.
[19] Jang DS， Lee GY， Kim J， et al. A new pancreatic lipase inhibitor isolated from the roots of Actinidia arguta [J]. Arch Pharm Res， 2008， 31（5）： 666-670.
[20] Morikawa T， Xie Y， Asao Y， et al. Oleanane-type triterpene oligoglycosides with pancreatic lipase inhibitory activity from the pericarps of Sapindus rarak [J]. Phytochemistry， 2009， 70（9）： 1166-1172.
[21] 刘志芳， 田萌， 马跃文， 等. 熊果酸和齐墩果酸对胰脂酶活性及构象的影响[J]. 时珍国医国药， 2009， 20（10）： 2600-2602.
[22] Kim DH， Han KM， Chung IS， et al. Triterpenoids from the flower of Campsis grandiflora K. Schum. as human acyl-CoA： cholesterol acyltransferase inhibitors [J]. Arch Pharm Res， 2005， 28（5）： 550-556.
[23] Lee WS， Im KR， Park YD， et al. Human ACAT-1 and ACAT-2 inhibitory activities of pentacyclic triterpenes from the leaves of Lycopus lucidus TURCZ [J]. Biol Pharm Bull， 2006， 29（2）： 382-384.
[24] Liu Y， Tian W， Ma X， et al. Evaluation of inhibition of fatty acid synthase by ursolic acid： positive cooperation mechanism [J]. Biochem Biophys Res Commun， 2010， 392（3）： 386-390.
[25] Rosenblat M， Coleman R， Reddy ST， et al. Paraoxonase 2 （PON2） attenuates macrophage triglyceride accumulation via inhibition of diacylglycerol acyltransferase （DGAT1）， the rate limiting enzyme in triglycerides biosynthesis [J]. J Lipid Res， 2009， 50（5）： 870-879.
[26] Masuno H， Kitao T， Okuda H. Ginsenosides increase secretion of lipoprotein lipase by 3T3-L1 adipocytes [J]. Biosci Biotech Biochem， 1996， 60（12）： 1962-1965.
[27] Li Y， Kang Z， Li S， et al. Ursolic acid stimulates lipolysis in primary-cultured rat adipocytes [J]. Mol Nutr Food Res， 2010， 54（11）： 1609-1617.
[28] Lee HK， Nam GW， Kim SH， et al. Phytocomponents of triterpenoids， oleanolic acid and ursolic acid， regulated differently the processing of epidermal keratinocytes via PPAR-α pathway [J]. Exp Dermatol， 2006， 15（1）： 66-73.
[29] Lim SW， Hong SP， Jeong SW， et al. Simultaneous effect of ursolic acid and oleanolic acid on epidermal permeability barrier function and epidermal keratinocyte differentiation via peroxisome proliferator-activated receptor-α [J]. J Dermatol， 2007， 34（9）： 625-634.
[30] Genet C， Strehle A， Schmidt C， et al. Structure-activity relationship study of betulinic acid， a novel and selective TGR5 agonist， and its synthetic derivatives： potential impact in diabetes （paragraph sign） [J]. J Med Chem， 2010， 53（1）： 178-190.
[31] Liu W， Wong C. Oleanolic acid is a selective farnesoid X receptor modulator [J]. Phytother Res， 2010， 24（3）： 369-373.
[32] Kawahara K， Hashiguchi T， Masuda K， et al. Mechanism of HMGB1 release inhibition from RAW264.7 cells by oleanolic acid in Prunus mume Sieb. et Zucc. [J]. Int Mol Med， 2009， 23（5）： 615-620.
[33] Reisman SA， Aleksunes LM， Klaassen CD. Oleanolic acid activates Nrf2 and protects from acetaminophen hepatotoxicity via Nrf2-dependent and Nrf2-independent processes [J]. Biochem Pharmcol， 2009， 77（7）： 1273-1282.
[34] Shin S， Wakabayashi J， Yates MS， et al. Role of Nrf2 in prevention of high-fat diet-induced obesity by synthetic triterpenoid CDDO-Imidazolide [J]. Eur J Pharmacol， 2009， 620（1-3）： 138-144.
[35] Jayaprakasam B， Olson LK， Schutzki RE， et al. Amelioration of obesity and glucose intolerance in high-fat-fed C57BL/6 mice by anthocyanins and ursolic acid in cornelian cherry （Cornus mas） [J]. J Agric Food Chem， 2006， 54（1）： 243-248.
[36] 张明发， 沈雅琴. 齐墩果酸和熊果酸的抗炎抗变态反应[J]. 抗感染药学， 2011， 8（4）： 235-240.
[37] 张明发， 沈雅琴. 齐墩果酸和熊果酸的保肝药理研究进展[J]. 抗感染药学， 2012， 9（1）： 13-19.
[38] 娄艳， 陈志良， 王春霞. 齐墩果酸对更年期大鼠作用的实验研究[J]. 中药材， 2005， 28（7）： 584-587.
[39] Andrikopoulos NK， Kaliora AC， Assimopoulou AN， et al. Inhibitory activity of minor polyphenolic and nonpolyphenolic constituents of olive oil against in vitro low-density lipoprotein oxidation [J]. J Med Food， 2002， 5（1）： 1-7.
[40] Andrikopoulos NK， Kaliora AC， Assimopoulou AN， et al. Biological activity of some naturally occurring resins， gums and pigments against in vitro LDL oxidation [J]. Phytother Res， 2003， 17（5）： 501-507.
[41] Moon HK， Yan ES， Park JW. Protection of peroxynitrite-induced DNA damage by dietary antioxidants [J]. Ach Pharm Res， 2006， 29（3）： 213-217.
[42] Saravanan R， Pugalendi V. Impact of ursolic acid on chronic ethanol-induced oxidative stress in the rat heart [J]. Pharmacol Rep， 2006， 58（1）： 41-47.
[43] Senthil S， Chandramohan G， Pugalendi KV. Isomer （oleanolic and ursolic acid） differ in their protective effect against isoproterenol-induced myocardial ischemia in rats [J]. Int J Cardiol， 2007， 119（1）： 131-133.
[44] Du Y， Ko KM. Effects of pharmacological preconditioning by emodin/oleanolic acid treatment and/or ischemic preconditioning on mitochondrial antioxidant components as well as the susceptibility to ischemia-reperfusion injury in rat hearts [J]. Mol Cell Biochem， 2006， 288（1-2）： 135-142.
[45] Du Y， Ko KM. Oleanolic acid protects against myocardial ischemic-reperfusion injury by enhancing mitochondrial antioxidant mechanism mediated by glutathione and α-tocopherol in rats [J]. Planta Med， 2006， 72（3）： 222-227.
[46] Lv YY， Jin Y， Han GZ， et al. Ursolic acid suppresses IL-6 induced C-reactive protein expression in HepG2 and protects HUVECs from injury induced by CRP [J]. Eur J Pharm Sci， 2011， 45（1-2）： 190-194.
[47] 董兴高， 颜玲， 谢珞琨， 等. 熊果酸对活化T细胞功能的影响[J]. 湖北民族学院学报（医学版）， 2007， 24（2）： 18-20.
[48] 胡志芳， 姜凤良. 熊果酸对人外周血单个核细胞分泌Th1/Th2型细胞因子的影响[J]. 山西医科大学学报， 2010， 41（9）： 783-785.
[49] Zeng G， Chen J， Liang QH， et al. Ursolic acid inhibits T-cell activation through modulating nuclear factor-?B signaling [J]. Chin J Integr Med， 2012， 18（1）： 34-39.
[50] 陈金荣， 刘丽， 袁文丹， 等. 熊果酸对单核细胞白血病细胞作用机制的初步研究[J]. 中国微循环， 2006， 10（3）： 185-187.
[51] 陈虹， 杨杰， 崔伟曦， 等. 熊果酸对脂多糖诱导的THP-1细胞的作用及其机制[J]. 中国药科大学学报， 2011， 42（5）： 447-451.
[52] 刘玉兰， 王慧妹. 齐墩果酸对血小板功能的影响[J]. 沈阳药学院学报， 1993， 10（4）： 275-278.
[53] Jin JL， Lee YY， Heo JE， et al. Anti-platelet pentacyclic triterpenoids from leaves of Campsis grandiflora [J]. Arch Pharm Res， 2004， 27（4）： 376-380.
[54] Martinez-Gonzalez J， Rodriguez-Rodriguez R， Gonzalez-Diez M， et al. Oleanolic acid induces prostacyclin release in human vascular smooth muscle cells through a cyclooxygenase-2 dependent mechanism [J]. J Nutr， 2008， 138（3）： 443-448.
[55] Rodriguez-Rodriguez R， Stankevicus E， Herrera MD， et al. Oleanolic acid induces relaxation and calcium-independent release of endothelium-derived nitric oxide [J]. Br J Pharmacol， 2008， 155（4）： 535-546.
[56] Bachhav SS， Patil SD， Bhutada MS， et al. Oleanolic acid prevents glucocorticoid-induced hypertension in rats [J]. Phytother Res， 2011， 25（10）： 1435-1439.
[57] Feng J， Zhang P， Chen X， et al. PIK3 and ERK/Nrf2 pathway are involved in oleanolic acid-induced heme oxygenase-1 expression in rat vascular smooth muscle cells [J]. J Cell Biochem， 2011， 112（6）： 1524-1531.
[58] Aguirre-Crespo F， Vergara-Galicia J， Villalobos-Molina R， et al. Ursolic acid mediates the vasorelaxant activity of Lepechinia caulescens via NO release in isolated rat thoracic aorta [J]. Life Sci， 2006， 79（11）： 1062-1068.
[59] Steinkamp-Fenske K， Bollinger V， Voller N， et al. Ursolic acid from the Chinese herb danshen （Salvia miltiorrhiza L.） upregulates eNOS and downregulates Nox4 expression in human endothelial cells [J]. Atherosclerosis， 2007， 195（1）： e104-e111.
[60] Li H， Forstermann U. Prevention of atherosclerosis by interference with the vascular nitric oxide system [J]. Curr Pharm Des， 2009， 15（27）： 3133-3145.
[61] Lee AW， Chen TL， Shih CM， et al. Ursolic acid induces allograft inflammatory factor-1 expression via a nitric oxide-related mechanism and increases neovascularization [J]. J Agric Food Chem， 2010， 58（24）： 12941-12949.
[62] 王建梅， 向敏， 凌婧， 等. 熊果酸对DM大鼠主动脉血管NF-?B表达的影响[J]. 中药药理与应用， 2009， 25（1）： 11-14.
[63] 王建梅， 向敏， 吴萍萍， 等. 熊果酸抑制大鼠血管平滑肌细胞增殖的作用及其机制[J]. 中国药科大学学报， 2010， 41（1）： 66-69.
[64] Pozo M， Castilla V， Gutierrez C， et al. Ursolic acid inhibits neointima formation in the rat carotid artery injury model [J]. Atherosclerosis， 2006， 184（1）： 53-62.
[65] Sohn RH， Lee HY， Chung HY， et al. Anti-angiogenesis activity of triterpene acids [J]. Cancer Lett， 1995， 94（2）： 213-217.
[66] 王杰军， 王兵， 郭静， 等. 熊果酸体外抑制血管形成的研究[J]. 第二军医大学学报， 2000， 21（11）： 1071-1073.
[67] 李伟， 刘琼， 何林， 等. 熊果酸对血管内皮细胞增殖的影响及其机制[J]. 中国生物制品学杂志， 2011， 24（2）： 157-162， 168.
[68] Skopinski P， Szaflik J， Dudo-Krol B， et al. Suppression of angiogenic activity of sera from diabetic patients with non-proliferative retinopathy by compounds of herbal origin and sulindac sulfone [J]. Int J Mol Med， 2004， 14（4）： 707-711.
[69] Das B， Yeger H， Tsuchida R， et al. A hypoxia-driven vascular endothelial growth factor/Flt 1 autocrine loop interacts with hypoxia-inducible factor-1α through mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase 1/2 pathway in neuroblastoma [J]. Cancer Res， 2005， 65（16）： 7267-7275.
[70] 赵请， 魏盟， 赵炳辉， 等. 熊果酸对兔外周血内皮祖细胞数量和功能的影响[J]. 世界临床药物， 2006， 27（12）： 713-717.
[71] Cardenas C， Quesada AR， Medina MA. Effects of ursolic acid on different steps of angiogenic process [J]. Biochem Biophys Res Commun， 2004， 320（2）： 402-408.
[72] Kiran MS， Viji RI， Sameer-Kumar VB， et al. Modulation of angiogenic factors by ursolic acid [J]. Biochem Biophys Res Commun， 2008， 371（3）： 556-560.
[73] Rollinger JM， Kratschmar DV， Schuster D， et al. 11β-Hydroxysteroid dehydrogenase 1 inhibiting constituents from Eriobotrya japonica revealed by bioactivity-guided isolation and computational approaches [J]. Bioorg Med Chem， 2010， 18（4）： 1507-1515.
[74] Li G， Hernandez-Ono A， Crooke RM， et al. Effects of antisense-mediated inhibition of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 on hepatic lipid metabolism [J]. J Lipid Res， 2011， 52（5）： 971-981.
[75] Stimson RH， Andrew R， McAvoy NC， et al. Increased whole-body and sustained liver cortisol regeneration by 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in obese men with type 2 diabetes provides a target for enzyme inhibition [J]. Diabetes， 2001， 60（3）： 720-725.
[76] Wamil M， Battle JH， Turban S， et al. Novel fat depot-specific mechanisms underlie resistance to visceral obesity and inflammation in 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1-deficient mice [J]. Diabetes， 2011， 60（4）： 1158-1167.
[77] 张明发， 沈雅琴. 熊果酸和齐墩果酸的抗消化系肿瘤作用[J]. 上海医药， 2011， 32（12）： 606-611.
[78] 张明发， 沈雅琴. 熊果酸和齐墩果酸抗性器官和呼吸系肿瘤作用[J]. 中国性科学， 2011， 20（12）： 15-18， 28.
（收稿日期：2012-04-10）