丙氨酰―谷氨酰胺联合乌司他丁与生长抑素治疗急性重症胰腺炎临床疗效评价
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[摘要] 目的 观察并评估丙氨酰-谷氨酰胺联合乌司他丁与生长抑素治疗急性重症胰腺炎（SAP）的临床治疗效果。方法 选取2014年1月～2016年6月期间宁波大学医学院附属医院收治的86例急性重症胰腺炎患者，依据随机数字表法分为研究组和对照组，每组各43例。对照组患者采用乌司他丁+生长抑素方案治疗，而研究组患者在此基础上加用丙氨酰-谷氨酰胺，静脉滴注0.4 g/kg，评估并比较两组患者的临床治疗效果。 结果 经治疗，研究组获得95.35%的临床总疗效，显著高于对照组的81.40%，差异具有统计学意义（P
[关键词] 丙氨酰-谷氨酰胺；乌司他丁；生长抑素；急性重症胰腺炎
[中图分类号] R576 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）13-0095-04
[Abstract] Objective To observe and evaluate the therapeutic effects of alanyl-glutamine combined with ulinastatin and somatostatin in treatment of severe acute pancreatitis（SAP）. Methods Eighty-six patients with SAP were selected from January 2014 to June 2016 admitted to the Affiliated Hospital of Ningbo University School of Medicine. They were divided into research group（n=43） and control group（n=43） according to the random number table. The patients of the control group received the routine therapy of ulinastatin and somatostatin while the research group received an additional treatment of alanyl-glutamine， intravenous infusion by 0.4 g/kg， then the clinical therapeutic effect of the two groups was evaluated and compared. Results After treatment， clinical total curative effect of the research group was 95.35%， which was significantly higher than the control group of 81.40%， the difference was statistically significant（P
[Key words] Alanyl-glutamine； Ulinastatin； Somatostatin； Severe acute pancreatitis
急性重症胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）属于急性胰腺炎的特殊类型，是一种病情凶险、并发症多、病死率高的急腹症，其发病率占所有急性胰腺炎的20%～30%[1-3]。近年来，随着胰腺炎规范化治疗的进展，急性重症胰腺炎治愈率有所提高，但总体死亡率仍高达22.7%[2]。目前研究认为，除胰酶在急性重症胰腺炎发病过程中存在重要作用外，炎症反应也贯穿了急性重症胰腺炎的发生与发展[4]。谷氨酰胺（Gln）是一种条件必需氨基酸，是人体免疫细胞的主要能量合成底物，可以增加肠道分泌型免疫球蛋白A（SIgA）的分泌量和免疫细胞的生成，维持组织中抗氧化剂的贮备，增强肠道和机体的免疫功能，能有效保护肠黏膜屏障，减少肠道细菌和内毒素的易位，从而减轻或避免大量炎症介质的释放[5，6]。乌司他丁是一种从新鲜尿液中分离纯化出来的糖蛋白，显著抑制胰酶的同时也可以有效抑制炎症反应[7]。生长抑素是常用的蛋白酶水解抑制剂，在抑制炎症反应方面亦有相当显著的疗效[8]。本研究通过对我院收治的86例急性重症胰腺炎患者随机分组施治，旨在观察并评估丙氨酰-谷氨酰胺联合乌司他丁与生长抑素治疗急性重症胰腺炎的临床疗效。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2014年1月～2016年6月期间我院接诊的86例急性重症胰腺炎患者作为研究对象，患者诊断标准均符合急性胰腺炎诊治指南（2014）[9]。本研究中患者具体纳入标准为：①符合急性重症胰腺炎的临床诊断标准[9]；②病程不超过48 h；③急性生理学评分、年龄评分、慢性健康状况评分Ⅱ（APACH Ⅱ）评分≥8分；④年龄18～65岁。排除标准：①同时合并有胆管梗阻者；②合并或怀疑有原发性肾脏疾病所致肾损伤者；③合并其他重要脏器功能障碍及其他严重并发症者；④有外科手术治疗指征者；⑤妊娠期及哺乳期患者。依据随机数字表法将所有患者分为研究组和对照组，每组各43例。研究组中男25例，女18例，平均年龄（42.64±3.79）岁，平均发病时间（9.15±1.28）h。对照组男23例，女20例，平均年龄（42.89±4.13）岁，平均发病时间（9.38±1.16）h。两组患者在性别、年龄、平均发病时间方面进行比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 治疗方法
所有纳入患者或其家属均知情并签署治疗同意书。两组患者均接受止痛、禁食、胃肠减压以及抗感染等基础治疗。对照组患者采用乌司他丁（广东天普生化，规格：2 mL∶10万IU，国药准字：H19990134）10万IU每8小时1次静脉滴注联合生长抑素（扬子江药业集团有限公司，规格：3 mg/支，国药准字：H20066708）250 μg/h 持续泵点治疗；而研究组患者在此基础上再加用丙氨酰-谷氨酰胺针（四川科伦药业，规格：50 mL∶10 g，国药准字：H20046391）静脉滴注0.4 g/kg，每天1次。两组均治疗7 d。
1.3 观察指标
1.3.1 血浆C反应蛋白、白细胞介素-8、肿瘤坏死因子-α水平的测定 患者入院当天和治疗7 d后空腹状态下抽取静脉血4 mL，经离心（3000 r/min，10 min）分离血浆。采用散射比浊法测定血浆C反应蛋白（CRP）水平，试剂盒由美国Beckman公司提供。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定循环血浆中白细胞介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平，试剂由美国R&D systems公司提供。所有操作步骤按照说明书进行。
1.3.2 临床疗效评估 评估患者入院当天和治疗7 d后APACHE Ⅱ评分[10]。观察并记录两组患者治疗后腹痛缓解时间、肠功能恢复时间、血淀粉酶恢复时间及住院日。疗效分为显效、有效、无效。其中显效：症状、体征明显缓解，血淀粉酶降低至正常高限3倍以内；有效：症状、体征有所缓解，血淀粉酶尚未恢复正常；无效：症状、体征未缓解或加重，血淀粉酶未恢复正常。
1.4 统计学处理
本研究采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差表示，比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，P
2 结果
2.1 两组患者临床疗效比较
经治疗，研究M患者可取得95.35%的临床总有效率，显著高于对照组的81.40%，差异具有统计学意义（P
2.2 两组治疗前后APACHE Ⅱ评分比较
治疗前对照组和研究组APACHE Ⅱ评分分别为（11.54±1.54）和（11.36±1.62）分，未见明显差异（P>0.05）；治疗7 d后，对照组APACHE Ⅱ评分为（7.84±1.65）分，研究组APACHE Ⅱ评分为（6.04±1.21）分，研究组APACHE Ⅱ评分低于对照组，差异具有统计学意义（P
2.3 两组患者治疗前后炎症指标比较
治疗前，两组患者血浆炎性标志物（CRP、IL-8及TNF-α）水平未见明显差异（P>0.05）；治疗7 d后，两组患者血浆炎性标志物水平均下降，研究组血浆炎性标志物水平较对照组下降更显著，差异具有统计学意义（P
2.4两组患者治疗前后症状缓解情况比较
研究组腹痛缓解时间、肠功能恢复时间、血淀粉酶水平恢复正常时间及平均住院日均明显短于对照组（P
3 讨论
急性重症胰腺炎病变起源于胰腺，胰酶的激活及大量炎症递质、毒素释放入血后通过激活体内炎症细胞因子和活性递质（IL-6、IL-8 和TNF-α等）引起全身炎症反应综合征，而炎症因子又可介导多种病理反应机制，最终导致多器官功能障碍[11-13]。谷氨酰胺、生长抑素和乌司他丁作为急性胰腺炎药物，因其具有保护肠道黏膜、抑制胰酶分泌、抑制炎症因子释放等作用已广泛应用于临床，但三者联合治疗急性重症胰腺炎的临床疗效尚未见报道。而及时、合理的临床治疗可极大程度减轻机体炎性损伤、缩短病程、改善患者预后，因此如何抑制炎症反应对于临床急性重症胰腺炎治疗具有极重要意义。
急性胰腺炎后肠屏障功能受损害，同时肠道细菌和内毒素的易位进一步刺激已活化的单核巨噬细胞，释放过量细胞因子，进而引发炎症介质的“瀑布样级联反应”，最终导致SIRS及MODS的发生[13-15]。急性重症胰腺炎患者血浆中的炎性因子水平可作为评估病情严重程度及预后疗效的重要指标。因此，通过维持肠屏障功能的完整性阻断级联反应产生多种炎性介质造成胰腺进一步坏死是改善急性重症胰腺炎预后、降低并发症和病死率的重要措施[16]。近年来，谷氨酰胺在肠屏障结构与功能保护方面的作用越来越受到重视。谷氨酰胺不仅是肠黏膜修复最重要的营养物质，也是维持肠黏膜结构、肠黏膜屏障功能、肠道免疫功能和微生态环境的重要调节因子，对保护肠黏膜屏障、维持肠道免疫功能具有重要意义[17，18]。此外，谷氨酰胺为蛋白质的合成提供氮源，可促进蛋白质合成，降低其分解，改善患者营养状况[19]。生长抑素通过抑制胰酶和胰液分泌减轻胰腺自身消化，而乌司他丁作为广谱的蛋白酶抑制剂具有稳定溶酶体膜、抑制溶酶体酶和炎症介质释放、清除氧自由基等作用[20，21]。本研究中将收治的86例急性重症胰腺炎患者依据随机数字表法分为研究组和对照组，每组各43例。研究结果显示研究组患者接受丙氨酰-谷氨酰胺联合乌司他丁与生长抑素方案治疗后获得95.35%的临床总疗效，显著高于对照组的81.40%。且研究组患者腹痛缓解时间、肠功能恢复时间、血淀粉酶恢复正常时间及平均住院日较对照组显著性缩短。由此可见丙氨酰-谷氨酰胺联合乌司他丁与生长抑素方案治疗急性重症胰腺炎患者可加快缓解临床症状，缩短住院时间，减轻经济负担，效果明显优于仅接受乌司他丁与生长抑素治疗的患者。
大量研究表明与急性重症胰腺炎相关的炎症因子包括IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α等，这些炎性标志物水平的改变与治疗效果及预后密切相关[13]。CRP可作为反映机体炎症感染、疾病严重程度、胰腺坏死的单一预测因子，在急性感染及炎症反应期，CRP水平与疾病活动性有密切的关系[22]。IL-8是单核细胞/巨噬细胞和上皮细胞等分泌的细胞因子，参与了胰腺炎的病理生理过程，急性胰腺炎的全身并发症与较高水平的IL-8有关[23]。TNF-α是参与机体炎症和免疫应答的重要标志物，可以介导炎症递质级联反应，诱导IL-6、IL-8等多种炎性因子产生，后者又反过来作用于巨噬细胞，从而产生更多的TNF-α，促发了炎症介质的“瀑布样级联反应”[7，14]。因此，患者血浆中CRP、IL-8、TNF-α的水平变化可以作为临床治疗急性重症胰腺炎、判断预后好坏的重要指标。本研究发现治疗前两组患者血浆中CRP、IL-8及TNF-α的水平未见明显差异，而治疗7 d后发现两组患者血浆炎性标志物水平均下降，研究组血浆炎性标志物水平较对照组下降更显著，且差异具有统计学意义，说明乌司他丁联合生长抑素治疗急性重症胰腺炎患者，在控制感染及改善患者症状中发挥一定的作用。研究组在此基础上联用丙氨酰-谷氨酰胺治疗急性重症胰腺炎取得了更好的效果，不仅明显改善患者的临床症状，还更大程度地降低了患者的血浆炎症因子水平，其作用机制可能与谷氨酰胺提供蛋白营养、修复肠道黏膜、保持黏膜屏障完整性及抑制炎症因子生成有关。
本研究结果表明乌司他丁和生长抑素联合治疗急性重症胰腺炎具有较高的临床总疗效，可以有效抑制胰腺分泌、控制炎症介质释放。在此基础上早期补充外源性谷氨酰胺，不但可以有效地改善机体蛋白质代谢、维持肠屏障结构与功能完整，还可以协同抑制内毒素及炎性介质释放进而改善病情，临床疗效具有协同作用，是一种理想的治疗方案。
综上所述，丙氨酰-谷氨酰胺联合乌司他丁与生长抑素是治疗急性重症胰腺炎的有效方法，可有效缓解临床症状，提高临床疗效，改善患者预后。
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（收稿日期：2017-02-10）