双黄连注射剂不良反应发生率的Meta分析お
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[摘要]系统评价双黄连注射剂临床使用的安全性。计算机检索Pubmed，Embase，the Cochrane Library，CNKI，VIP和WanFang Data，根据纳入与排除标准筛选文献、提取资料并评价纳入研究的方法学质量后，采用R3.2.3软件进行Meta分析。最终纳入5.6篇文献，双黄连注射剂用药者共计1.1 001例，累计发生不良反应5.85例。Meta分析结果显示：总不良反应发生率为65%[95%CI（005.1；0082）]。亚组分析显示：儿童和成人发生率分别为4.8%[95%CI（003.2；0067）]，81%[95%CI（005.4；01.1.2）]；5%～10%葡萄糖注射液和09%氯化钠注射液发生率分别为72%[95%CI（004.9；0095）]，66%[95%CI（003.6；0104）]；粉针剂和注射液发生率分别为63%[95%CI（004.7；0082）]，70%[95%CI（004.4；0099）]；≤7 d和7 d发生率分别为5.8%[95%CI（004.3；0075）]，89%[95%CI（004.9；01.40）]；单用药和联合用药发生率分别为4.2%[95%CI（002.7；005.9）]，84%[95%CI（005.9；01.1.3）]。不良反应症状报道最多的3个表现类型依次为皮肤及粘膜、消化系统、体温中枢反应，发生率分别为4%[95%CI（003；004）]，3%[95%CI（002；003）]，1%[95%CI（000；001）]。该系统评价提示双黄连注射剂不良反应发生的影响因素与年龄、溶媒、使用时间和联合用药等存在关联性，且不同损害类型之间的不良反应发生率差异较大。临床使用时应遵循中医辨证施治原则，尽量单独使用，勿与其他药物配伍使用；严格按说明书合理用药，特别是儿童和老年人应按体重计算给药；加强用药后不良反应监测，评估长期使用可能发生不良反应的风险，并做好相应的防治措施，确保其安全使用。
[关键词]双黄连注射剂； 不良反应； 发生率； meta分析； 亚组分析
双黄连注射剂是由金银花、黄答、连翘提取物制成的中药制剂（主要成分为绿原酸、连翘酚、连翘普、黄酮普、黄琴营等），包括双黄连注射液、双黄连滴注液、双黄连粉针剂、注射用双黄连4种类型[1]。具有抑菌、抗炎、抗病毒、增强肌体免疫功能等药理作用，同时对流感病毒、呼吸道合胞病毒等感染有拮抗作用，用于外感风热所致发热、咳嗽、咽痛、上呼吸道感染、轻型肺炎、急性腭扁桃体炎等[2]。1.992年1.2月被国家中医药管理局指定为全国医院急诊室首批急诊必备中成药[3]。目前，该药已成为中医医院治疗上呼吸道感染性疾病的首选药之一，其疗效已被肯定。由于其为中药的复方制剂，内含成分复杂，随着临床使用范围的扩大和人数的增加，其不良反应的报道日渐增多。在国家药品不良反应监测中心的2001年1.1月第1期和2009年5月第2.2期 《药品不良反应信息通报》中对双黄连注射剂的严重不良反应均提出了警示[4]。此外，国家食品药品监督管理总局公布的《国家药品不良反应监测年度报告（2010―201.4年）》中关于中药注射剂不良反应（adverse drug reaction，ADR）、不良事件（adverse event，AE）涉及的药品中均提到了双黄连注射剂，双黄连注射剂的安全性受到质疑，对其安全性进行评估分析与总结迫在眉睫。尽管报道双黄连注射剂不良反应的相关研究较多，但部分研究报道的不良反应发生率存在差异，难以反映双黄连注射剂不良反应发生的实际情况。基于此，为了全面的探讨双黄连注射剂不良反应发生情况，更深入地认识中药注射剂的安全性，做好中药注射剂上市后不良反应监察工作，本文通过对近年报道的有关双黄连注射剂不良反应进行综合定量分析，并通过亚组分析对影响其不良反应发生的可能因素进行探索与剖析，为中药注射剂合理应用及安全性再评价提供有力证据。
1材料与方法
1.1纳入与排除标准
纳入研究：随机对照试验（RCT）、观察性研究（包括横断面研究、病例对照研究和队列研究等）。研究对象：双黄连注射剂用药患者，患者年龄、性别、种族不限。干预措施：以双黄连注射剂（注射液或粉针剂）为受试药物，用药方法为静脉滴注、静脉注射或其他方式，单用或与其他药物联合使用。结局指标：试验对不良反应进行报道，且报告有用药总例数及不良反应发生的例数。排除以下研究： ①干预措施受其他药物干扰而无法判断不良反应归属；②对不良反应发生情况未进行描述；③资料不完整而导致无法分析；④短篇报道；⑤综述；⑥动物试验；⑦药物基础研究等。
1.2检索策略
中文检索词以“双黄连”、“双黄连注射液”、“双黄连粉针剂”、“疗效”、“不良反应”等检索中国知网（CNKI）、万方数据库（WanFang Data）、中文科技期刊全文数据库（VIP）；英文检索词以“Shuanghuanglian injection”，“side effect”，“safety”，“adverse drug reaction”等检索Pubmed，Embase，the Cochrane Library。检索时间均从数据库建库至201.5年1.2月3.1号。将检索到的文献按不同疾病种类、溶媒种类、用药剂量、疗程及用药方法进行分类统计。以Pubmed为例，具体检索策略为#1 Shuanghuanglian injection；#2 side effect OR safety OR adverse；#3 #1 AND #2。
1.3文献质量评价与资料提取
纳入的RCT和观察性研究参考艾春玲等[5]研究采用Cochrane系统评价员手册5.10的偏倚风险评估工具[6]和MOOSE指南[7]进行质量评价。包括7个条目，每个条目符合计为1分，总分≥4分为高质量文献。评分条目包括：①清楚明确地描述研究的假说或目的；②研究对象是否有明确的纳入排除标准；③治疗方案是否有详细的描述；④对测量的结局作出明确的诊断或定义；⑤是否事先估计样本量，准确描述患者连续招募的；⑥清楚明确描述研究主要发现，终点指标评价客观；⑦统计分析恰当，将结局进行分层分析及报告，如按照疾病分期、化验结果异常、患者的特征等。文献信息提取由2位评价者按照纳入与排除标准独立进行资料的提取，并交叉核对，不一致时则由研究小组协助讨论。提取的一般信息包括作者姓名、文章题目、发表时间、研究方法类型、观察对象、干预措施和质量评价得分等。资料提取全过程使用Note express 2和Epidata 3.1完成。
1.4统计学分析
使用Excel 2003 工作表对Epidata 3.1导出的所有数据进行整理，采用R3.2.3软件进行Meta分析。各效应量的可信区间以95%CI表示。异质性评价应用 Homogeneity test（Q检验），检验水准为α=01，同时结合I2定量判断异质性的大小[8]。若P≥01或I2≤50%时，采用固定效应模型进行Meta分析；反之则采用随机效应模型。通过对年龄、剂型、选择溶媒、疗程、联合用药情况进行亚组分析处理，并用χ2检验对亚组间差异进行分析，仍然无法消除异质性的文献用随机效应模型合并处理。采用敏感性分析考察Meta分析结果的稳定性，并通过Egger 漏斗图检验是否存在发表偏倚。
2结果
2.1文献检索结果
文献检索流程详见图1。数据库共检索到相关文献3 5.74篇，其中中文数据库3 5.1.8篇，包括VIP 1 03.9篇、WanFang Data 64.5篇，CNKI 1 83.4篇。英文数据库5.6篇，包括the Cochrane Library 2篇，Pubmed 4.5篇，Embase 9篇。根据纳入和排除标准对文献进行逐层筛选后，最终纳入5.6篇研究进行Meta分析。
2.2纳入研究基本概况
纳入研究的基本信息见表1。本研究纳入的5.6篇文献中RCT 30篇，非随机对照研究7篇，其他观察性研究1.9篇。纳入研究患者共1.3 209例，其中双黄连注射剂用药者1.1 001例，累计发生不良反应5.85例。治疗的疾病中以呼吸系统疾病使用最多；其中2.6篇文献报告为单用药，2.5篇为联合用药，其余用药方式不清。各研究之间样本量差异较大，其中最小样本量3.2例[9]，最大样本量1 3.4.1例[10]。3.2篇文献双黄连使用剂型为粉针剂，用药剂量为10～60 mg・kg-1・d-1；2.4篇为注射液，用药剂量为1～60 mL・kg-1・d-1，溶媒选择主要为5%～10%葡萄糖注射液和09%氯化钠注射液（生理盐水）。5.4篇文献报告了患者的年龄，范围在2个月～85岁。纳入文献中1.7篇质量得分≥4分为高质量研究，3.9篇为低质量研究，平均质量得分为3.3分。
双黄连注射剂不良反应损害类型见表2。将双黄连注射剂发生不良反应的5.85例患者按照文献描述情况分为轻型和重型表现，其中轻型不良反应发生5.71例，占976%。主要以皮肤及粘膜损害为主，其中以皮疹、瘙痒、红斑、面色潮红最为多见，占3.1.9%；其次为消化系统损害，占2.22%。重型不良反应发生1.4例，占2.4%，其中以过敏性休克最多见，占64.3%。
2.3Meta分析
2.3.1双黄连注射剂总不良反应发生率
纳入的5.6篇文献中，1.1 001例双黄连注射剂用药患者共5.85例发生了不良反应，但不同文献报道的不良反应发生率差异较大，最低为1%[11]，最高为3.7%[12]。随机效应模型Meta分析结果显示，双黄连注射剂用药患者总不良反应发生率为65%[95%CI（005.1；0082），P7 d的不良反应的文献分别有4.2，1.2篇（其余2篇疗程未报告），总用药患者分别为9 74.9，1 1.1.8例，累计发生不良反应分别为4.62，103例。报道单用药、联合用药不良反应的文献分别有2.6，2.5篇（其余5篇用药方式未报告），总用药患者分别为3 862，4 61.3例，累计发生不良反应分别为1.61，3.4.5例。从Meta分析结果可以看出成人、5%～10%葡萄糖注射液、剂型为注射液、>7 d以及联合用药组的不良反应发生率均较高，其差异具有统计学意义（P
2.3.2双黄连注射剂不同损害类型的Meta分析
本研究选取了双黄连注射剂ADR症状中损害类型报道最多的3个表现进行发生率的Meta分析，并按年龄、溶媒种类、疗程、是否联合用药进行了发生率的合并及亚组分析。在3个表现类型中涉及皮肤及其粘膜ADR文献40篇，主要损害表现为皮疹、瘙痒、红斑、面色潮红等，共纳入双黄连注射剂用
药患者5 781例，累计发生1.82例ADR；涉及消化系统ADR文献2.6篇，报告主要表现为食欲不振、恶心、呕吐、腹泻等，共纳入双黄连注射剂用药患者4 91.6例，累计发生1.2.7例ADR；涉及体温中枢ADR文献10篇，报告主要表现为发热、寒颤等，共纳入双黄连注射剂用药患者5 1.50例，累计发生73例ADR。Meta分析结果显示：各类型研究间均存在高度异质性（I2>70%，P01），采用固定效应模型进行分析。结果显示皮肤及粘膜不良反应发生率为4%[95%（003，004）]。报告消化系统不良反应和体温中枢反应的各研究间存在中度异质性，采用随机效应模型进行分析，结果显示消化系统和体温中枢不良反应发生率分别为3%[95%CI（002；003）]和1%[95%CI（000；001）]。故采用敏感性分析后的数据结果，见图2。
2.3.3亚组分析
在选取的3个ADR症状中由于报告体温中枢反应所涉及的文献数较少，笔者选择了报道较多的不良反应症状类型：皮肤及粘膜、消化系统不良反应进行亚组分析。进行Meta分析之前需要对数据进行统计分析：如研究者对患者年龄、溶媒种类、疗程、是否联合用药在文章内均进行了描述，且明确给出了信息，这些文献均被纳入亚组分析范围。如遇未报告数据或数据来源辨别不清的文献，本研究中仅进行单纯性描述，不做发生率的合并及统计分析。结果显示ADR影响因素来源数据不清或未报告的有：皮肤及粘膜ADR（年龄亚组1篇、溶媒亚组7篇、疗程亚组2篇、用药方式亚组4篇）；消化系统ADR（溶媒亚组4篇、疗程亚组2篇、用药方式亚组2篇）。最终纳入研究的文献数量及Meta分析结果见表4，5。
2.3.3.1皮肤及粘膜不良反应的亚组分析纳入40篇文献，使用双黄连注射剂患者共5 781例，其中1.82例发生皮肤及粘膜不良反应。Meta分析结果显示：成人、09%氯化钠注射液、剂型为注射液、>7 d，联合用药亚组的ADR发生率较高，见表4。χ2检验结果显示各亚组之间的ADR发生率除>7 d组的差异无统计学意义，其他亚组均具有统计学意义（P
2.3.3.2消化系统不良反应的亚组分析纳入2.6篇文献，使用双黄连注射剂患者共4 91.6例，其中1.2.7例发生皮肤及附件不良反应。Meta分析结果显示：5%～10%葡萄糖注射液、剂型为粉针剂、>7 d、联合用药亚组的ADR发生率较高，见表5。χ2检验结果显示各亚组之间的ADR发生率除>7 组的差异无统计学意义外，其他亚组均具有统计学意义（P
2.4敏感性分析
研究中敏感性和特异度较高的文献剔除后进行
Meta分析，结果显示总不良反应发生率与不同影响因素之间的合并率结果未发生大的变化，说明敏感性较低，本系统分析得出的结果较为稳定。将不同损害类型中敏感性较高的文献剔除后，各研究间的异质性显著降低，Meta分析结果显示皮肤及粘膜不良反应发生率为4%[95%（003，004）]，消化系统不良反应发生率为3%[95%CI（002；003）]，体温中枢不良反应发生率为1%[95%CI（000；001）]，故采用敏感性分析后的数据结果。
2.5发表性偏倚
用Egger′s检验法[13]对纳入研究是否存在发表性偏倚进行评估。该方法以标准化的效应尺度为应变量 y，以效应估计量的精度（如标准误的倒数）为自变量 x，建立线性回归方程，如果回归方程的截距接近于0则认为发表偏倚较小，若截距等于 0，即认为不存在“发表偏倚”，截距是否等于零可通过假设检验来判断[14]。Meta分析结果显示总样本在截距线两侧成对称性分布，且截距线靠近0附近，表明纳入研究可能不存在发表性偏倚，见图3。此外，以01为检验水准，Egger′s检验结果（总发生率P=01.73）均提示，该研究可能不存在发表性偏倚。
3讨论
3.1纳入研究类型的证据强度
药物治疗效果评估的金标准是随机对照试验（RCT）[15]，其长处是可以筛选出哪种药物有效，哪种无效，但通常不足以反映药物的危害。医学研究中的许多问题通过观察性研究进行调查，药物上市后安全性评估正是如此。观察性研究更适宜于发现罕见或迟发的药品不良反应，更可能提供药品在现实生活中应用的信息[16]。近年来中药注射剂不良反应的发生通过不同形式进行报道，如RCT、队列研究、个案报道等。如能将这些研究所观察到的证据相结合起来，将更能全面真实反映现实生活中药品不良反应的发生情况。本研究正是基于此思路，通过中外文数据库对所有关于双黄连注射剂发生不良反应的文献报道进行查找，将检索到的符合标准的RCT与观察性研究中报告的双黄连注射剂不良反应信息相结合在一起，并进行了统计分析，综合评价了双黄连注射剂不良反应发生率的真实情况，这给临床医师今后使用双黄连注射剂提供了一定的参考信息，并为中药注射剂上市后安全性评价提供了一定的循证依据。
3.2双黄连注射剂不良反应发生率分析
药品监督管理局药品评价中心在2001年1月1日―2002年1.2月3.1日期间开展了一项双黄连注射剂ADR调查研究，结果显示在4 3.82份住院病历中，发生ADR的人数为204例，报告的ADR发生率为4.66%[17]。本研究纳入的5.6篇文献共1.1 001例，双黄连注射剂用药患者累计发生不良反应5.85例，Meta分析结果显示双黄连注射剂用药者的ADR发生率为65%，ADR发生率略高于国家食品药品监督管理局药品评价中心报告的ADR发生率，但两者之间差异性较小。分析差异性原因：一方面可能由于两者的研究对象来源不同以及计算方式的不同，最后得出的ADR发生率会略有差异，另一方面近年来中药注射剂ADR的发生率上升可能与中药注射剂用药者人数的增加以及不合理用药有关。
3.3双黄连注射剂不良反应影响因素分析
对双黄连注射剂不良反应发生的影响因素进行Meta分析，结果显示儿童和成人发生率分别为4.8%，81%；5%～10%葡萄糖注射液和09%氯化钠注射液发生率分别为72%，66%；粉针剂和注射液发生率分别为63%，70%；≤7 d和>7 d发生率分别为5.8%，89%；单用药和联合用药发生率分别为4.2%，84%。不同损害类型中的不良反应发生率依次为皮肤及粘膜4%，消化系统3%，体温中枢反应1%，从结果可以看出双黄连注射剂皮肤及粘膜损害（属于类过敏反应）的不良反应发生率最高，这与以往研究报道一致[1.72.3]。其中吴嘉瑞等[23]研究结果显示双黄连注射剂不良反应发生的影响因素与患者年龄和剂型有相关性，此外还有研究报道[24]双黄连粉针剂的溶媒最好选择等渗溶液。因此笔者选择了年龄、溶媒、剂型等因素对双黄连注射剂可能发生不良反应的影响因素进行分析。
3.4双黄连注射剂不良反应与年龄关联性分析
关于双黄连注射剂不良反应发生率在不同年龄间的研究结果差异较大[1.720，2.22.3]。如王辉等[19]在2007年发表的一篇研究结果表明双黄连注射液引起的不良反应在各年龄组均有发生，10岁以下年龄组的不良反应发生率最高。贾守宁等[22]在2006年发表的一篇研究结果表明双黄连注射剂不良反应以过敏反应为主，其中过敏反应以儿童发生率最高。吴嘉瑞等[23]在2008年发表的一篇研究结果表明双黄连注射剂发生皮肤损害中50岁以上人群低于50岁以下人群（P
3.5双黄连注射剂不良反应与溶媒关联性分析
注射剂使用说明书中给出的溶媒为生理盐水或5%～10%葡萄糖溶液，张俊华等[25]研究结果表明双黄连注射剂与生理盐水配制后微粒少于与 5%GS，10%GS 及其他溶媒配制。方忠宏等[26]研究结果表明双黄连注射液在pH 4.5以上的溶媒（如氯化钠注射液） 中使用为宜。本研究分析结果显示，使用5%～10%葡萄糖注射液和09%氯化钠注射液时的不良反应发生率分别为72%，66%；此外，在以皮肤及粘膜损害类型中选择溶媒为5%～10%葡萄糖注射液时的不良反应发生率（3%）与选择09%氯化钠注射液时的不良反应发生率（3.1%）相当，两者之间差异性较小；而在以消化系统损害类型中选择5%～10%葡萄糖注射液时的不良反应发生率（4.2%）却明显高于选择09%氯化钠注射液（2%）时的不良反应发生率，其差异性较为明显。从Meta分析结果可以看出，选择09%氯化钠注射液时可能较为安全，这与以往研究结果[2.5.2.6]相一致。
3.6双黄连注射剂不良反应与剂型关联性分析
目前，双黄连注射剂在临床上常用剂型为注射液和粉针剂。近年来有较多关于2种剂型不良反应发生的报道，到底是使用注射液安全还是选择粉针剂比较安全，目前尚没有统一结论。因此，这也成为了研究者们所关注的焦点。成岚等[21]在2010年发表的一篇研究结果表明双黄连粉针剂 ADR 发生率（2.2.5%）低于注射液（4.1.4%），其差异有统计学意义。而吴嘉瑞等[23]的研究结果表明使用双黄连注射液导致皮肤损害的构成比显著低于使用粉针剂的患者群 （P
4结论
本研究应用Meta分析对双黄连注射剂不良反应发生率进行了系统评价，并通过年龄、使用溶媒、剂型、疗程、用药方式等对影响其不良反应发生的可能因素进行了亚组分析，以往文献未见类似报道。本研究最终纳入符合标准文献5.6篇，双黄连注射剂用药者1.1 001例，累计发生不良反应5.85例。Meta分析结果显示双黄连注射剂总不良反应发生率为65%。其中成人、5%～10%葡萄糖注射液、剂型为注射液、>7 d以及联合用药组的不良反应发生率均较高，其差异具有统计学意义（P
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