抗生素头孢唑肟合成工艺的探究

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摘 要：本实验对头孢唑肟酸合成的溶剂、三乙胺的使用量；头孢唑肟钠合成的溶剂、合成碱的选择进行研究。最佳工艺为头孢唑肟酸合成四氢呋喃为最佳溶剂，7-ANCN与三乙胺的比例为1：1.2；头孢唑肟钠合成异辛酸钠为钠转化剂，异丙醇为溶剂。本实验对头孢唑肟合成工艺进行研究。

关键词：头孢唑肟；合成；研究

头孢唑肟别名为头孢去甲噻肟、安普西林、去甲酰氧甲基唑肟头孢菌素、安保速灵、头孢唑肟钠、去甲噻肟头孢菌素钠等。头孢唑肟为半合成头孢菌素，抗菌谱较广，对部分革兰氏阳性菌有中度的抗菌作用，而对革兰氏阴性菌的作用较强。头孢唑肟对金黄色葡萄球菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌、肺炎球菌、大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌、枸橼酸杆菌、各型变形杆菌、链球菌属、消化链球菌、消化球菌、梭状芽胞杆菌及肠细菌属等均有抑制作用。头孢唑肟主要用于大肠杆菌、沙雷菌、流感杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌、淋球菌等敏感菌株所致的呼吸道感染、泌尿生殖道感染、败血症、皮肤软组织感染、骨关节感染、妇科感染及敏感菌株所致的脑膜炎[1-5]。本实验对头孢唑肟合成工艺进行研究。

1 主要试剂及仪器

1.1 试剂：异辛酸钠（四平市精细化学品有限公司）、硫酸（山东新华东风化工有限公司）、二氯甲烷（沈阳华特化学有限公司）、异丙醇（山东新华东风化工有限公司）、二氯甲烷（沈阳华特化学有限公司）、碳酸钠（沈阳华特化学有限公司）、碳酸氢钠（四平市精细化学品有限公司）、三乙胺（沈阳华特化学有限公司）、乙醇（ 东莞市盛龙化工有限公司）、丙酮（ 东莞市盛龙化工有限公司）、四氢呋喃（四平市精细化学品有限公司）、盐酸（ 东莞市盛龙化工有限公司）、氢氧化钠（沈阳华特化学有限公司）、乙酸乙酯（沈阳华特化学有限公司）、氢氧化钠（沈阳华特化学有限公司）。

1.2 仪器：EX1600四元低压梯度液相色谱仪（南京科捷分析仪器有限公司）；Bruker AV.400型核磁共振仪、Esquire 3000型LC-MS质谱仪；JΜLABO TW系列通用水浴槽（优莱博技术（北京）有限公司）；IKA RV10 控制型 V 旋转蒸（广州仪科实验室技术有限公司）；瑞士梅特勒-托利多MS精密天平（梅特勒-托利多中国公司）；JΜLABO TW系列通用水浴槽（优莱博技术（北京）有限公司）；Histoon Lab I-05实验室超纯水器（科尔顿（中国）有限公司）精密显微熔点测定仪（上海精科物理光学仪器厂）；PHS一3C型酸度计（金坛市顺华仪器有限公司）；美国Welch 干式隔膜真空泵（德祥科技有限公司）；QTSXR10260数控型超声波清洗器（天津市瑞普电子仪器公司）；TΜ-1901 双光束紫外可见分光光度计（北京普析通用仪器有限责任公司）TG13M毛细管血液离心机（湖南星科科学仪器公司）。

1.3 色谱柱：奥泰公司 C18 色谱柱（284 mm×4.6mm，5μm）。

1.4 对照品：头孢唑肟钠 购自中国药品生物制品检定所。

2 分析方法

依据查阅文献及考查的结果，确定色谱条件如下[6-13]。流动相：pH3.6的缓冲溶液（取柠檬酸1.42g和磷酸氢二钠1.73g，加水溶解并稀释成1000mL）-乙腈（95∶5）为流动相，检测波长：254nm，流速：1.0m・min-1。柱温：30℃。理论板数按头孢氨苄计算应不得低于2000。

3 实验条件的考察

3.1 头孢唑肟酸合成溶剂的影响

在合成时分别采用乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃和DMAC为溶剂进行实验。采用乙酸乙酯为溶剂时头孢唑肟酸收率为73.5%；采用二氯甲烷为溶剂时头孢唑肟酸收率为65.2%；采用四氢呋喃为溶剂时头孢唑肟酸收率为75.5%；采用DMAC为溶剂时头孢唑肟酸收率为55.5%。实验结果表明采用四氢呋喃时收率最高，所以采用四氢呋喃为溶剂。

3.2 三乙胺使用量的影响

分别采用7-ANCN与三乙胺的比例为1：1.2、1：1.4、1：1.6、1：1.8、1：2.0进行实验。采用7-ANCN与三乙胺的比例为1：1.2时头孢唑肟酸收率为75.3%；采用7-ANCN与三乙胺的比例为1：1.4时头孢唑肟酸收率为75.5%；采用7-ANCN与三乙胺的比例为1：1.6时头孢唑肟酸收率为75.5%；采用7-ANCN与三乙胺的比例为1：1.8时头孢唑肟酸收率为75.4%；采用7-ANCN与三乙胺的比例为1：2.0时头孢唑肟酸收率为75.3%。实验结果表明三乙胺的使用量对头孢唑肟酸的收率无明显影响，所以选择7-ANCN与三乙胺的比例为1：1.2。

3.3 头孢唑肟钠合成碱的使用的影响

分别采用在合成时分别采用碳酸钠、碳酸氢钠、异辛酸钠和氢氧化钠进行实验。采用碳酸钠为溶剂时头孢唑肟钠收率为65.2%；采用碳酸氢钠为溶剂时头孢唑肟钠收率为70.1%；采用异辛酸钠为溶剂时头孢唑肟钠收率为73.5%；采用氢氧化钠为溶剂时头孢唑肟钠收率为76.1%。实验结果表明氢氧化钠收率最高，但氢氧化钠腐蚀性太强不适合作为钠转化剂，所以选择异辛酸钠为钠转化剂。

3.4 头孢唑肟钠合成溶剂的影响

分别选择丙酮、乙醇、异丙醇为溶剂进行实验。采用丙酮为溶剂时头孢唑肟钠收率为76.1%；采用异丙醇为溶剂时头孢唑肟钠收率为75.2%；采用乙醇为溶剂时头孢唑肟钠收率为63.2%。实验结果表明丙酮收率最高，但后期样品处理较难，所以选择异丙醇为溶剂。

4 讨论

头孢唑肟临床应用于敏感菌所致的肺炎、支气管炎、腹膜炎，尿路、胆道、五官、创面、前列腺素等部位的感染，也用于败血症和脑膜炎。本实验对头孢唑肟酸合成的溶剂、三乙胺的使用量；头孢唑肟钠合成的溶剂、合成碱的选择进行研究。最佳工艺头孢唑肟酸合成四氢呋喃为最佳溶剂，7-ANCN与三乙胺的比例为1：1.2；头孢唑肟钠合成异辛酸钠为钠转化剂，异丙醇为溶剂。

参考文献

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