碘化油注射液肌肉刺激性试验研究
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摘要：目的 研究新西兰兔肌肉注射给予碘化油注射液后有无刺激作用。方法 新西兰兔8只，分为深部肌肉注射组和浅部肌肉注射组，分别于左侧股四头肌肌肉注射碘化油注射液1ml一次，右侧同法肌肉注射生理盐水作对照。药后48h取给药部位肌肉进行病理组织学检查。结果 浅部肌肉注射部位肌肉中度充血，其范围在0.5×1.0厘米以上;病理组织学检查结果显示，肌纤维呈凝固性坏死，间质出血、水肿，单核细胞浸润，具有明显的刺激作用;而深部肌肉注射部位肌肉未见明显异常，未见刺激作用;对照侧肌肉亦未见刺激作用。结论 碘化油注射液深部肌肉注射对注射部位肌肉无刺激作用，而浅部肌肉注射对注射部位有明显刺激作用。
关键词：碘化油注射液;新西兰兔;肌肉刺激
The Muscle Stimulation Test of Iodized Oil Injection In New Zealand Rabbits
Zhang Gui-ying
（People’s hospital of Rizhao， Rizhao 276826）
[Abstract] Objective： To observe the muscle stimulation of iodized oil injection in new zealand rabbits by intromuscle injection. Method： eight rabbits were divided into two groups. One group was deep intramuscular injection group， the other was shallow intramuscular injection group. Each group was four rabbits.1 milliliter Iodized Oil Injection was given to each rabbit on left femoral head four muscle once. 1 milliliter Normal saline was given to each rabbit on right femoral head four muscle in the same way.The muscle was cutted from rabbits for pathological examination 48 hour after intromuscle injection.Results：Muscle moderate congestion was observed in hallow intramuscular injection group by visual inspection.Huscle fiber coagulation necrosis，interstitial hemorrhage，edema and mononuclear cell infiltration were observed in hallow intramuscular injection group by histopathological examination.There was no obvious anomaly in deep intramuscular injection group and normal saline group.Conclusion： Iodized oil injection given by deep intramuscular injection could not lead to muscle stimulation;Iodized oil injection given by shallow intramuscular injection could lead to obvious muscle stimulation.
[Key words] Iodized oil injection; New zealand rabbits; Muscle stimulation
碘化油为油质含碘造影剂，注入体内腔道后能在X线下形成阴影而显示出腔道的形态结构;经动脉注射后能选择性地较长时间滞留在肿瘤组织中，故还可以作为抗肿瘤药物的载体【1】;碘化油肌肉注射后较长时间贮留在局部组织内，持续而均衡地释放无机碘进入血液，再被甲状腺摄取，可作为补碘剂应用于临床。本文对其肌肉注射后是否产生肌肉刺激作用进行了初步探讨和研究。
1 材料与方法
1.1 供试品
碘化油注射液，橙黄色的澄明油状液体，规格10ml/支，含碘计为480mg/ml，批号：20120123，由山东省医药工业研究所化药重点实验室提供。
1.2 实验动物
新西兰兔，普通级，由济南西岭角养殖繁育中心提供，生产许可证号：SCXK（鲁）20100005，由山东省科学技术厅签发。
试验在普通级动物实验室进行，新西兰兔置不锈钢兔笼（规格：420×500×350mm）中于普通级环境饲养， 每笼1只。室温19～26℃，湿度40-70%，日温差≤4℃，换气次数8-10次/h，昼夜明暗交替时间12h/12h。实验动物使用许可证号：SYXK（鲁）2010 0004。
1.3 仪器
RTZ-10A-RT型婴儿秤，由武进市雪堰太湖衡器厂生产。NP-B包埋机、TK-218摊烤片机，均由湖北孝感医疗器械公司生产。TP1020生物组织脱水机、RM2235切片机，DMLS2型显微镜，由Leica公司提供。
1.4 试验方法[1，2]
从检疫适应7天的新西兰兔挑选8只，随机分为碘化油注射液深部肌肉注射组（针头规格为0.45）和浅部肌肉注射组（针头规格为0.6），每组4只，雌雄皆可。给药容积为1ml/只，采用自体左右侧对照，左侧给予碘化油注射液，右侧给予等容积的生理盐水作对照，给药1次，药后48h，动物安乐死，解剖取出股四头肌，纵向切开，肉眼观察注射局部毒性反应，换算相应的反应级。反应级标准[3]：0级：无明显变化;1级：轻度充血，直径在0.5cm×1.0cm以下;2级：中度充血，直径在0.5cm×1.0以上;3级：重度充血，伴有肌肉变性;4级： 出现坏死，有褐色变性;5级：出现广泛性坏死。
取注射部位肌肉组织，10%福尔马林溶液固定后，进行常规的取材、石腊包埋，用RM2235切片机制备2-3um厚切片，苏木素伊红染色，显微镜观察。
2 结果
2.1 肉眼观察结果（图1）
碘化油注射液深部肌肉注射部位肌肉肉眼观察均未见充血、出血，变性及坏死;碘化油注射液浅部肌肉注射部位肌肉肉眼观察中度充血，其范围在0.5×1.0厘米以上;生理盐水对照侧均未见任何异常。
2.4 病理组织学检查（图2）
生理盐水肌肉注射和碘化油注射液深部肌肉注射部位肌纤维呈长圆柱状或圆形，横纹清晰，肌细胞核清晰位于肌膜下，肌纤维未见凝固性坏死及崩解、消失，间质内未见出血、水肿及炎细胞浸润;碘化油注射液浅部肌肉注射部位部分肌纤维呈凝固性坏死，间质出血、水肿，单核细胞浸润。
图1 新西兰兔肌肉右眼观察图片
（A：碘化油注射液浅部肌肉注射;B：生理盐水浅部肌肉注射;
C：碘化油注射液深部肌肉注射;D：生理盐水深部肌肉注射）
图2 新西兰兔肌肉组织病理学（HE染色）
（A：碘化油注射液浅部肌肉注射;B：生理盐水浅部肌肉注射;
C：碘化油注射液深部肌肉注射;D：生理盐水深部肌肉注射）
3 讨论
碘化油注射液肌肉注射后可较长时间贮留在局部组织内，持续而均衡地释放无机碘进入血液，再被甲状腺摄取，临床上作为补充碘应用。本文考察了碘化油注射液深部肌肉注射和浅部肌肉注射对肌肉的刺激作用，以期为临床用药提供参考。
试验结果显示，碘化油注射液采用规格为0.6针头深部肌肉注射对肌肉无明显刺激作用，而0.45针头浅部肌肉注射则存在明显的刺激作用。说明注射部位的深浅对肌肉会产生不同的刺激反应，分析原因可能为深部肌肉注射药物吸收较快，减少了碘对注射部位的刺激时间，而浅部肌肉注射吸收相对较深部肌肉注射慢，故出现局部刺激。本试验结果提示，碘化油注射液临床应用宜采用深部肌肉注射，以减轻对注射部位的刺激反应。
参考文献
[1] 韩珂，何子昕，吴传斌，碘化油作为抗癌药物载体的研究与临床应用[J]，中国新药杂志，2009，18（15）：1398-1400。
[2] 化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则;SFDA 2005年3月.
[3] 袁伯俊，廖明阳，李波，药物毒理学试验方法与技术[M]，化学工业出版社，2007：255-256。