持续皮下胰岛素输注在多种胰岛素制剂过敏患者脱敏治疗中的应用
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[摘要] 目的 评价持续皮下胰岛素输注（CSII）在多种胰岛素制剂过敏患者脱敏治疗中的应用。 方法 对我院2010年6月～2014年12月收集的9例多胰岛素制剂过敏患者采用CSII进行脱敏治疗，以0.01 U/h或0.001 U/h稀释胰岛素溶液为起始基础率，逐步增加输注速度和浓度至治疗量，脱敏成功后，调整治疗方案为短（速）效胰岛素联合口服降糖药或联合甘精胰岛素治疗。 结果 9例患者均脱敏成功，其中5例调整为餐前皮下注射赖脯胰岛素联合口服药，2例调整为餐前皮下注射门冬胰岛素联合口服药，1例调整为赖脯胰岛素联合甘精胰岛素，1例调整为皮下注射短效人胰岛素联合口服药；随访6个月～5年，血糖均控制良好，与治疗前比较，空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白均显著下降，差异有高度统计学意义（P
[关键词] 胰岛素过敏；皮肤试验；持续皮下胰岛素注射；脱敏治疗
[中图分类号] R587.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）31-0019-04
Application of continuous subcutaneous insulin infusion in desensitization therapy for variety of insulin allergy
ZENG Xianzhong
Department of Endocrinology and Metabolism，Ganzhou People's Hospital in Jiangxi Province， Ganzhou 341000， China
[Abstract] Objective To evaluate the application value of continuous subcutaneous insulin infusion（CSII） in desensitization therapy for intradernal insulin allergy. Methods Nine patients allergic to variety of insulin received desensitization therapy by CSII in our hospital from June 2010 to December 2014. The diluted insulin was pumped in initial basal rate of 0.01 U/h or 0.001 U/h， and the infusion speed and insulin concentration were increased gradually to the clinically required insulin dosage. After that，the CSII was replaced by regimen of short （fast） insulin subcutaneous injection plus oral anti-diabetes drugs（OAD） or insulin Glargine subcutaneous injection. Results All of the 9 cases were successfully desensitized，which of 5 cases were replaced by regimen of insulin lispro subcutaneous injection plus OAD，2 cases by regimen of insulin aspart subcutaneous injection plus OAD，1 case by regimen of insulin lispro plus insulin glargine subcutaneous injection，1 case by human insulin subcutaneous injection plus oral drugs. During the follow-up 6 months to 5 years，the levels of fasting blood glucose， postprandial blood glucose and glycosylated hemoglobin were significantly decreased compared with pre-treatment（P
[Key words] Insulin allergy； Skin test； Continuous subcutaneous insulin infusion （CSII）； Desensitization therapy
随着生活方式的改变，我国糖尿病患病率迅速增加，自胰岛素应用临床以来，胰岛素过敏的问题就一直存在，虽然少见，但随着胰岛素使用量迅速增加，胰岛素过敏患者也将随之增加。而胰岛素是治疗1 型糖尿病、妊娠期糖尿病、特殊类型糖尿病及部分2 型糖尿病患者的必用药。部分患者存在胰岛素过敏，从而不能耐受胰岛素治疗，糖尿病控制差易导致急慢性并发症发生。近年来国内外已应用持续皮下胰岛素输注（CSII）行胰岛素脱敏治疗，但多为个案报道，也有失败病例，对多种胰岛素制剂过敏的脱敏治疗鲜见。本研究回顾性分析9例多种胰岛素制剂过敏患者使用CSII脱敏治疗效果，旨在为临床应用提供更多依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料
对我院2010年6月～2014年12月收治的9 例多种胰岛素制剂过敏糖尿病患者资料进行分析，均符合1999年WHO糖尿病诊断标准[1]。其中男4例，女5例，年龄38～65岁，平均（53.7±8.6）岁。糖尿病病程3～25年，平均（13.4±1.1） 年；3例既往有过敏史，6 例无过敏史。开始出现胰岛素过敏反应在注射胰岛素后0.5～5个月，平均（1.9±0.3）个月；6例注射部位出现丘疹或风团伴有红晕、瘙痒，3例局部反应伴有全身瘙痒，无过敏性休克患者。
1.2 皮肤过敏试验
①用物准备：注射器、生理盐水、各类胰岛素（动物胰岛素、短效人胰岛素/诺和R、中效人胰岛素/诺和N、门冬胰岛素/诺和锐、赖脯胰岛素/优泌乐、甘精胰岛素/来得时）、胰岛素泵（丹纳泵，R型泵）。②腹部皮下用7种制剂，分别抽取2 U胰岛素或类似物及作为对照的生理盐水0.1 mL，在1 min 内完成注射完，各点间隔大于3.5 cm。并标注各个注射点。③过敏反应观察：局部皮肤反应、全身反应、自我症状，以风团与红晕大小衡量过敏反应的程度。④选择过敏最轻的胰岛素进行脱敏试验。
1.3 胰岛素泵脱敏试验
①以0.01 U/h（储药器内液体用生理盐水将胰岛素稀释为原液的1%；即胰岛素3 U加生理盐水至3 mL）作为起始基础率泵入；第1天胰岛素泵速自0.01 U/h 逐渐增至0.24 U/h（每小时递增0.01 U）；第2天用稀释为10% 的胰岛素溶液（类似上述方法），泵入胰岛素速率由0.25 U/h 增至1.40 U/h（每小时递增0.05 U）；第3天泵入选择胰岛素原液，基础率设定为白天1.0 U/h，夜间0.5 U/h，在餐前设定一段临时基础率，每6 min调整1次，每次增加2 U，逐渐加量（注意低血糖发生）；第4天后启用胰岛素泵的餐前大剂量泵入功能，并逐渐加大餐前大剂量泵入的量至临床治疗用量。此后在基础率不变的情况下，用皮下注射餐前胰岛素代替餐前大剂量泵入。以0.001 U/h作为起始基础率脱敏方法与上述类似，每小时递增相对更快，时间延长2 d。血糖控制良好后，停用胰岛素泵，皮下注射餐前胰岛素联合口服降血糖药或长效胰岛素，调整剂量达到控制良好血糖。②在此过程中注意观察局部过敏反应、全身反应、患者自我症状；如加量后出现过敏反应，则回到上一级剂量；根据患者具体情况，适当调整胰岛素浓度/剂量及实验时间。
1.4 统计学方法
采用SPSS 13.0 统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，治疗前后比较采用配对t检验，P
2 结果
2.1 临床表现及胰岛素制剂皮试过敏反应情况
9例患者中8例诊断为2型糖尿病，1 例诊断为1型糖尿病；胰岛素皮肤过敏试验发现9 例对各种胰岛素均有不同程度过敏，其中6例对赖脯胰岛素过敏反应最轻，2 例对门冬胰岛素过敏最轻，1例对人胰岛素过敏最轻，脱敏时使用过敏反应最轻的胰岛素进行脱敏试验。9例患者皮肤过敏试验30 min后注射部位风团、红晕直径结果见表1。
2.2 不同程度过敏患者CSII脱敏治疗的方案
9例患者中6 例患者仅注射部位出现痒性丘疹伴有红晕，脱敏起始基础率为0.01 U/h，4 d脱敏成功，2 例患者注射部位出现痒性丘疹伴有红晕、硬结，脱敏起始基础率为0.001 U/h，6 d脱敏成功，1 例患者注射部位出现痒性丘疹、红晕、硬结，伴有全身痒性丘疹，脱敏起始基础率为0.001 U/h，脱敏至第3 天出现局部痒性风团皮疹，返回上一浓度后继续脱敏，8 d后脱敏成功。
2.3 治疗效果
1例1型糖尿病患者对赖脯胰岛素及甘精胰岛素过敏相对更轻，使用赖脯胰岛素脱敏治疗成功后，逐渐加量皮下注射甘精胰岛素至治疗量，未出现过敏反应。脱敏成功后5 例改用餐前皮下注射赖脯胰岛素联合格列美脲、二甲双胍，2 例改为餐前皮下注射门冬胰岛素联合格列美脲、二甲双胍，1 例改为赖脯胰岛素联合甘精胰岛素，1 例改为皮下注射短效人胰岛素联合格列美脲、二甲双胍。随访半年至5年后患者血糖控制良好，无过敏反应，空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白均显著下降，差异有高度统计学意义（P
3 讨论
动物胰岛素过敏是其与人胰岛素的个别氨基酸的组成差异所造成，发生过敏相对更多[2]，外源性基因重组人胰岛素与内源性胰岛素的氨基酸序列完全一致，但仍时有发生，发生可能是因为胰岛素为六聚体，在注射部位可发生聚合物大分子，从而产生免疫原性发生过敏，也可能是胰岛素制剂中添加成分导致[3]，类似物胰岛素过敏明显减少，可能是其皮下胰岛素的单体状态和吸收快有关[4]，也有学者认为胰岛素制剂过敏与遗传因素有关[5]。胰岛素制剂发生过敏的机制不完全清楚，可能与细胞及体液免疫有关，多属于Ⅰ型超敏反应[6]，也有Ⅲ型超敏反应的报道[4]。患者注射胰岛素后间隔一段时间出现过敏反应，可能与诱导免疫耐受有关[7]，但其具体机制不详。胰岛素过敏多表现为注射部位出现丘疹、风团、硬结伴有瘙痒，少数引起全身反应，发生过敏性休克罕见[8]。
胰岛素制剂过敏的诊断[9]为：①胰岛素注射与过敏反应症状、体征的时间相关；②胰岛素特性IgE抗体的存在；③皮肤实验阳性。但由于胰岛素特性IgE抗体检测昂贵、费时，而胰岛素治疗常不易中断，故实际工作中多以①、③做出诊断。本研究中9例患者均可诊断多种胰岛素制剂过敏。常规脱敏、加用抗组胺药等方案存在依从性差、疗效差等问题，CSII能精确微量释放胰岛素使其比传统单次注射胰岛素脱敏治疗更加稳定缓慢地增加胰岛素剂量，近年来CSII脱敏治疗胰岛素过敏逐渐增多[10]，但对多种胰岛素制剂过敏患者进行脱敏鲜见[11]，CSII脱敏治疗的机制尚不清楚，可能与小剂量胰岛素持续刺激诱导免疫耐受有关[12]。本研究9例患者均存在多种胰岛素制剂过敏，因此对胰岛素过敏患者更改胰岛素或在进行脱敏治疗之前需进行胰岛素皮肤过敏试验，选择过敏最轻的胰岛素进行脱敏治疗，以达到脱敏成功效果，选择无过敏的胰岛素制剂治疗，以避免错误选用发生意外。研究发现对赖脯胰岛素发生过敏反应相对更轻，门冬胰岛素、甘精胰岛素次之，动物胰岛素更明显，因此对胰岛素过敏患者赖脯胰岛素可能是更佳选择。CSII脱敏治疗的方案多样，起始基础率各异，脱敏时间不同，可能与患者胰岛素过敏程度有关[13]，本研究发现过敏较重和或伴有较明显硬结过敏患者起始剂量宜偏小，且脱敏时间更长可能更有利于脱敏成功。本研究中1例患者使用赖脯胰岛素脱敏成功后，使用相对过敏反应较轻的甘精胰岛素，未发生过敏反应，Hiroki等[14]报道1例动物及人胰岛素均过敏患者，使用甘精胰岛素治疗后未出现过敏反应，并在使用一段时间后再换用重组人胰岛素也未出现过敏反应，有研究认为与中性鱼精蛋白锌胰岛素（NPH）相比，甘精胰岛素不会使抗体滴度升高[15]，但其机制仍不详。脱敏治疗后不宜中途停用胰岛素，以免再次使用胰岛素时又出现过敏反应[16]。本研究9例多种胰岛素制剂过敏患者均脱敏成功，使用过程中未出现不良反应。同时，使用胰岛素泵脱敏成功后，患者能耐受胰岛素降血糖，血糖控制良好能解除高血糖毒性，从而改善胰岛素抵抗，保护胰岛β细胞功能，也为今后良好血糖控制奠定基础，因此，CSII可用于胰岛素过敏患者的脱敏治疗，且是一种安全、简便、有效方案，值得推广。
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（收稿日期：2015-08-12）