拉米夫定片剂的制备工艺研究
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[摘 要]目的：对拉米夫定片剂的处方进行选择，确定生产这种药品的最佳制备工艺。方法：按照相关的规定和要求采用单因素筛选的方式来对处方进行比对，同时对制备该药品的工艺进行有效的优化。结果：筛选出的拉米夫定片剂中，能体现出比较大的优势的方案为拉米夫定100g，乳糖44g，羧甲淀粉钠4.5g，硬脂酸镁的含量是1.5g，使用的制备方法是湿法制粒压片的方法。制备出的片剂对照药典上的相关标准和要求，所有的指标都符合规定。结论：拉米夫定片剂的处方成分体现出非常好的合理性，同时制备的工艺也有着非常强的可行性，采取的工艺可以在实际的应用中实现大规模生产。
[关键词]拉米夫定；片剂；制备工艺；处方筛选
中图分类号：T784 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）04-0353-01
拉米夫定是最近几年最新出现的一种合成二脱氧咆嘧啶性质非常类似的一种药物，这种药物在早期的时候可以应用于艾滋病的治疗，在经过了长期的研究之后，其疗效被进一步的挖掘，其对乙肝病毒以及人类免疫类缺陷疾病的治疗都有着非常好的作用，在我国的临床医学当中，这种药物被广泛的应用在了乙型肝炎的治疗方面，这种药物对乙型肝炎病毒有着非茶馆好的抑制作用，它也具有非常好的耐受性，它也是我国的第一个正式进行乙型肝炎治疗的口服类药物，本文主要研究了植被拉米夫定片剂的主要方法，这样也为乙肝病毒的治疗提供了非常有效的途径。
1、仪器与试药
1.1 仪器
BP211D电子天平（德国赛多利斯）；TDP型单冲式压片机（上海天和制药机械厂）；ZRS-8G型智能溶出试验仪（天津大学无线电厂）；HP-1100型高效液相色谱仪（Agilent）；LB-812A型六管崩解仪（上海黄海药检仪器厂）。
1.2 试药
LAM原料药（自制）；LAM对照品（四川大学华西药学院药剂学实验室提供，纯度99.95%）；羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、淀粉、硬脂酸镁均为药用辅料；乙酸（成都化学试剂厂）、乙酸铵（成都化学试剂厂）、甲醇（成都化学试剂厂）、浓盐酸（成都新都海兴化工试剂厂）。
2 方法与结果
2.1 含量测定方法的建立
照《中华人民共和国药典》（简称《中国药典》）2005年版二部附录VD“高效液相色谱法”试验。色谱条件与系统适用性试验：DiamonsilC18色谱柱（250mm×4.6mm，5μm），以0.2mol/L醋酸铵溶液[用醋酸调节pH值至（3.8±0.2）]-甲醇（65∶35）为流动相；流速1.5mL/min；进样量：20μL；检测波长为270nm；柱温：30℃。理论塔板数按拉米夫定计算不低于4000。
取本品10片，将其放置在容积为250ml的容量瓶当中，充分的将其摇匀，使药物完全溶解，加入适量的水，将其稀释到刻度的位置，将溶液过滤之后要选取5毫升的滤液，之后将其放置在容积为100毫升的容量瓶当中，加入流动相将其稀释到刻度位置，将其充分的振摇，这样也就形成了供试样品溶液，再取出适量的拉米夫定对照品，使用天平对其进行精密的称量，假恶如流动相之后将其制成每毫升中含有20毫克有效成分的溶液，然后将供试品溶液和对照品溶液采取一定的方式对其进行精确的称量，实际的数量为20微升，将溶液分别注入到液相色谱仪当中，对色谱图进行详细的记录，同时还要按照适当的方法对其峰面积进行严格的计算，从而也就得到了有关物质的含量。
2.2 处方设计和筛选
2.2.1 制剂规格选择
拉米夫定是一种核苷类的抗病毒药物，在该药的使用当中经常会选择口服的方式，成人在服药的过程中应该坚持每次一百毫克，每天服用的次数为一次，对于儿童来说，其最佳的服药量是3mg/kg，一天服用的次数为一次，12岁之后需要按照承认的用量服用，对临床的药用量进行确定之后，将本品相应的规格确定为每片是100毫克。
2.2.2 处方设计与筛选过程
该品通常采用的是普通的制剂形式，所以存在制备的过程中通常会选择淀粉、乳糖和羧甲淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉等按照不同的比例进行混合制成基础的配方，在对其进行制备的过程中还要考察整个颗粒的流动性和崩解时限等等。在结束了相关的研究之后发现，处方3的效果明显要好于处方1和处方2，在颗粒的流动性上也呈现出了非常好的水平。片重相差并不是非常的大，其崩解的时间在10分钟以内，所以在制备的过程中选择处方3作为实验当中的处方，见表1
2.2.3 辅料和主药相互作用的研究
2.2.3.1 高温实验。取出供试样品适量，并将其放置在敞口状态的培养皿当中，用烘焙箱当中在60度的温度下放置10天，在10天之后对其进行取样测定，对样品的性状、物质和含量的测定等都进行仔细的观察，详细的结果如表2所示。
2.2.3.2 高湿试验。取供试品置敞口培养皿中，置于装有饱和硝酸钾溶液密闭干燥器中（相对湿度92.5%，25℃）放置10d，于第10天取样测定，主要观测指标为性状、相关物质、含量测定、吸湿增重，结果见表3。
由表2～3可见，本品在高温、高湿、强光条件下稳定性较好，考察的各项指标均无明显变化，结果仍符合规定。但在高湿条件下吸湿增重较明显，提示本品贮存条件均应密封，防潮。
2.2.4 半成品的临界相对湿度的测定
因本品在水中溶解度较大，20℃时溶解度为70mg/mL。在实验中也发现，拉米夫定具有一定的引湿性。因此，有必要对其临界相对湿度进行测定，以便为生产上更好地控制环境湿度提供依据。将称量瓶分别放置于7个不同相对湿度的干燥器中，于（25±1）℃的恒温箱中放置，精密称定至恒重，加入本品压片前的颗粒，精密称定，继续放置再精密称定至恒重，计算不同相对湿度下的吸湿量，计算结果显示半成品临界相对湿度约为75%，故本品压片时生产环境相对湿度应控制在75%以下。
2.2.5 详细制备工艺
本研究得到的拉米夫定片剂制备工艺流程为：（1）按处方量称取微晶纤维素，羧甲基淀粉钠（75%的处方量）和硬脂酸镁备用；（2）配制10%的淀粉浆备用；（3）将拉米夫定原料和乳糖，羧甲基淀粉钠混合，过120目筛3次，混匀。加入粘合剂适量制成软材，软材过18目筛，湿颗粒置烘箱中60～70℃干燥1h，用18目筛整粒，加入硬脂酸镁，及羧甲基淀粉钠（25%的处方量）混匀，根据颗粒收重，计算应压片重。（4）压制白片。
2.3 拉米夫定片剂的质量检查
2.3.1 片重差异考察
照《中国药典》2005年版二部附录Ⅰ剂重量差异项下方法检查，3批次的平均片重差异分别为（2.52±1.12）%、（2.38±1.15）%、（2.40±1.11）%，均不超过7.5%，符合规定。
2.3.2 崩解时限考察
照中《中国药典》2005年版二部附录ⅩA崩解时限检查法项下方法检查，3批次的平均崩解时限分别为（8.06±2.21）min、（8.13±2.18）min、（8.08±2.20）min，均不超过15min，符合规定。
3 讨论
按本研究筛选的处方和确定的制备方法，制得的三批次拉米夫定片工艺简单、质量可控，所进行的片剂常规项目片重差异、崩解时限、溶出度和稳定性检查结果均符合《中国药典》规定。综上所述，自制的拉米夫定片剂处方组成合理，制备工艺切实可行，可满足工业化大生产要求。
参考文献
[1] 肖衍宇，苏志桂，陈t楠，陈曦.4种市售拉米夫定片主要质量指标的比较[J].中国新药杂志.2012（08）.
[2] 刁雨辉，刘文一，周建平.拉米夫定片质量比较研究和评价[J].药学与临床研究.2011（03）.