利巴韦林软胶囊的制备工艺及质量研究
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[摘 要]目的：针对利巴韦林软胶囊的制备和生产工艺以及质量控制过程中可以应用的措施进行简要的分析和研究。方法：使用正交设计实验方法筛选出合理的处方，同时还要确认制备的具体方法，之后还要采取高效液相色谱仪对胶囊中的溶出度和具体的含量进行检测。结果：利巴韦林软胶囊在溶出度测定和含量测定等方面都符合相关的标准和要求。结论：利巴韦林软胶囊制备工艺的选择具有非常强的科学性和合理性，同时其制备的工艺也相对比较简单可行，具有良好的稳定性和安全性，检测出的效果也非常的好，准确性很高，因此这种方法可以当做是质量控制的一种有效的方式。
[关键词]利巴韦林软胶囊；制备工艺；处方；含量测定
中图分类号：TD163 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）04-0352-01
利巴韦林通常又被人们叫做三氮唑核苷和病毒唑，这也是一种疗效非常好的广谱抗病毒药物，同时它也是一种应用相对比较广泛的技术，主要是应用在治疗由于病毒引起的疾病，或者是肿瘤等等，它对多种细菌都有着非常好的抑制作用，，软胶囊是胶囊中比较常见的一种形式，它是针剂以后发展出来的又一种非常好的药体形式，它可以将粉末状或者是油状的药物充分的碾压，之后将其放入胶囊膜当中的方法，这种剂型和其他的剂型相比有着非常大的优势，它有效成分的利用率更高，同时密封的质量也更好，在外观方面也比较符合人们的审美要求，本文主要对利巴韦林软胶囊制备的方法进行研究，同时还要通过正交设计实验的方法来选择恰当的方法，同时还对其溶出度以及相关的含量进行检测。
1、仪器与试剂
1.1仪器。LC-10AT型高效液相色谱仪旧本岛津）；MA110型电子分析天平（上海天平仪器厂）；ZRS-4型智能溶出仪（天津大学无线电厂），LTV-2201型紫外扫描仪旧本岛津）。
1.2试齐。利巴韦林原料药（山东济宁第一制药厂）；利巴韦林对照品（中国药品生物制品检定所提供）硫酸按（分析纯）；盐酸（分析纯）；明胶（分析纯）；甘油（分析纯）；聚乙二醇400（PEG400，分析纯）。
2、处方与制备工艺
2.1 正交设计实验
相关的研究人员考虑到利巴韦林在PEG400当中溶解度无法达到相关的要求，这样就会使得整个胶囊呈现出非常明显的混悬液状态，因此为了改善胶囊内部物质的溶解度以及稳定性，在主品的含量已经固定的情况下选择了两个非常重要的因素（A和B），然后进行了正交实验，在获得了实验数据和结果之后对其进行了严格的分析，最后选择了处方。
A因素是助悬剂，研究人员选择了PVP作为A1，选择了HPMC作为A2，选择了黄耆胶作为了A3，因素B是助悬剂的具体用量，5mg的用量是B1，0mg的用量是B2按照药典上的相关要求配制技术之后应该将其在常态下静置三个小时，同时还要保证样品的沉降体积比应该达到0.9以上，同时还要注意的一点是，沉降的体积比距离1.0越近，就证明处方的效果越好。通常我们所说的再分散性就是指为了让静置的混悬剂的草充分的使用，将其摇匀所需要的次数。
通过表1当中的数据，我们就可以看出处方3和处方4的沉降体积是明显不符合相关的标准和要求的，因为它们的数值都比0.9小，所以处方3和处方4可以排出考虑范围，处方1和处方2是比较符合要求的，但是两者比较而言，处方1的离散性比较差，同时其在药品制备的过程中还需要使用大量的辅料，所以，应该选择处方2，也就是说应该选择5mgPVP为助悬剂的方案。
2.2 处方与制备工艺
利巴韦林100g，PVP（k90）10g，PEG4007.2L，丙二醇0.8L，制成1000粒软胶囊2.2.2制备工艺将利巴韦林原料药与PVP（k90）过200目的筛，置于容器中，然后按照处方量向其中加人PEG400与丙二醇，不断搅拌研磨至形成均匀混悬液，然后将混悬液置于软胶囊机上进行压囊，干燥，包装，即得成品。
3、质量控制研究
3.1 含量的测定
3.1.1 色谱条件
填充剂C18；流动相：0.03mol/L的硫酸按；流速：1.0mL/miu；检测波长：207nm；柱温：330C：；进样量：20u1。
3.1.2 测定方法
取10粒利巴韦林软胶囊，将其放置于1000mL的容量瓶中，然后向其中加入适量的0.1mol/L的盐酸溶液，于40℃恒温水浴超声震荡120min，再用0.1mol/L的盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，过滤，精密量取1.0mL的续滤液，将其置于10mL的容量瓶中，用0.1mol/L的盐酸溶液将其稀释至刻度，摇匀，并进样20u1，按照上述确定的色谱条件来进行测定，记录色谱图另取适量利巴韦林对照品，按此法同样进行测定，按外标法以峰面积计算。
3.1.3 线性关系考察
精密称取适量利巴韦林对照品，并加入适量的人工胃液使之溶解并稀释成约1mg/mL的溶液，然后精密量取上述溶液0.1，0.4，0.6，0.8mL，分别将其置于10mL的容量瓶中，同样加人适量的人工胃液稀释至刻度，摇匀，分别进样20u1，测定峰面积进样量（X）与峰面积（Y）的线性关系如下：Y=41302+1591.8X，r=0.9998结果表明，利巴韦林在0.2ug-1.6ug的范围内具有良好的线性关系
3.1.4 精密度实验
精密称取适量利巴韦林对照品，并用人工胃液将其配制成浓度为50ug/uL的对照品溶液，按照上述确定的色谱条件来进行测定，计算精密度，RSD=1.23%。结果表明该实验的精密度良好。
3.1.5 稳定性实验
精密吸取50ug/uL的利巴韦林盐酸水溶液20u1，然后分别于0，1，2，4，6，8h后将样品注人高效液相色谱仪中进行测定，并记录峰面积，结果RSD=0.09%结果表明，样品溶液在8h内的稳定性良好
3.2 溶出度的测定
取利巴韦林软胶囊，按照2010年版药典二部附录中溶出度的测定方法来进行测定，取0.1mol/L的盐酸溶液900mL来作为溶出介质，转速为100rhuiu，45min后，取适量的溶出液，用0.45um的微孔滤膜进行过滤，取续滤液，即为供试品溶液然后照含量测定项下的方法，进样20u1，记录色谱图同时另取适量利巴韦林对照品将其配制成浓度为50ug/mL的溶液，同法测定，按外标法以峰面积来计算限度为标示量的70%，结果均符合规定。
4、讨论
在本实验当中所制备的利巴韦林软胶囊处方非常的科学合理，同时制备的过程中操作流程也不是非常的复杂，同时药品制备的过程中可以体现出非常好的稳定性，含量测定法能够体现出非常好的质量控制作用，在含量测定的过程中还采用的是完整的一粒作为测定的对象，所以在检测的过程中稳定性和准确性都会更高一些，因为如果采用胶囊内的物质进行测定，很有可能造成取样的均匀程度不符合标准和要求，所以采取了整粒测定的方式。
就药理病理来讲，本品并不改变病毒吸附、侵入和脱壳，也不诱导干扰素的产生。药物进入被病毒感染的细胞后迅速磷酸化，其产物作为病毒合成酶的竞争性抑制剂，抑制肌苷单磷酸脱氢酶、流感病毒RNA多聚酶和mRNA鸟苷转移酶，从而引起细胞内鸟苷三磷酸的减少，损害病毒RNA和蛋白合成，使病毒的复制与传播受抑。对呼吸道合胞病毒也可能具免疫作用及中和抗体作用。毒理学动物实验发现本品可诱发、胰腺、垂体和肾上腺良性肿瘤，但对人体的致癌性并未肯定。药物对仓鼠等动物可引起头颅、腭、眼、颌、骨骼和胃肠道的畸形，子代成活减少，但灵长类动物实验并未发现药物对胎仔的影响。
另外，毒理学动物实验发现本品可诱发、胰腺、垂体和肾上腺良性肿瘤，但对人体的致癌性并未肯定。药物对仓鼠等动物可引起头颅、腭、眼、颌、骨骼和胃肠道的畸形，子代成活减少，但灵长类动物实验并未发现药物对胎仔的影响。给予小鼠、大鼠和猴口服利巴韦林，剂量分别为30、36和120mg/kg或持续4周以上（相当于人用剂量：给予体重为5kg的儿童4.8、12.3和111.4mg/kg，或者体重为60kg成人2.5、5.1和40mg/kg。以上均按体表面积折算），出现心脏损伤。
参考文献
[1] 刘宏飞，杜娟，柯鹏，潘卫三.利巴韦林软胶囊处方的正交试验设计与质量控制方法研究[J].广东药学.2005（04）.
[2] 刘宏飞，郭宏，臧蕾，杜娟，潘卫三.利巴韦林软胶囊的制备与质量控制[J].医药导报.2005（08）.