稳消方对颈动脉粥样硬化不稳定斑块影响的临床研究
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[摘要] 目的 观察稳消方对颈动脉粥样硬化不稳定斑块的干预作用。 方法 选择2003年7月～2014年1月符合入选标准的78例患者，分别来自上海市第六人民医院、上海普陀区中心医院、上海市第八人民医院、上海奉贤区中心医院门诊及病房，采用随机数字表将其随机分为两组，每组39例。对照组给予基础治疗，干预组在此基础上加用稳消方。疗程为24周，研究主要终点为观察彩色多普勒超声检测颈动脉斑块数目、颈动脉内膜-中层厚度（IMT）、Crouse斑块总积分的变化，次要研究终点为观察血脂、血黏度、纤维蛋白原的变化值。 结果 最终全分析集（FAS）78例，符合方案集（PPS）69例。本研究中疗效判定基于PPS数据集，连续干预24周后，结果显示：两组治疗前后IMT、Crouse斑块总积分、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、血黏度、血细胞比容、纤维蛋白原比较，差异均有统计学意义（P < 0.05），FAS统计结果与PPS结果一致；治疗后干预组IMT、Crouse总积分、TC、TG、LDL-C、全血高切黏度、全血中切黏度、全血低切黏度及纤维蛋白原水平均明显优于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05），FAS统计结果与PPS结果一致。 结论 稳消方可能通过改善脂质代谢、降低全血黏度及纤维蛋白原水平有效地干预颈动脉粥样硬化不稳定斑块的发生、发展，推测其有益于减少心脑血管不良事件的发生。
[关键词] 颈动脉粥样硬化；不稳定斑块；稳消方；内膜-中层厚度；Crouse斑块总积分；脂质代谢；纤维蛋白原；血黏度
[中图分类号] R543.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）01（a）-0121-05
Clinical study of Wenxiao Decoction on unstable plaque of carotid athe-rosclerosis
LIANG Fang1 MA Yumei1 WEI Dezhi1 HUO Qingping1 LIU Longmin2 HONG Qingxiang3 YAN Ye4
1.Department of Chinese Medicine， Shanghai Sixth People's Hospital， Shanghai 200233， China； 2.Department of Chinese Medicine， Putuo Central Hospital of Shanghai City， Shanghai 200062， China； 3.Department of Chinese Medicine， Shanghai Eighth People's Hospital， Shanghai 200235， China； 4.Department of Chinese Medicine， Fengxian Central Hospital of Shanghai City， Shanghai 201400， China
[Abstract] Objective To observe the intervention effect of Wenxiao Decoction on unstable plaque of carotid atherosclerosis. Methods Seventy-eight cases of patients accorded with the inclusion criteria from July 2003 to January 2014 were chosen， who were from the outpatient clinic and ward of Shanghai Sixth People's Hospital， Putuo Central Hospital of Shanghai City， Shanghai Eighth People's Hospital and Fengxian Central Hospital of Shanghai City， they were randomly divided into two groups according to random number table， with 39 cases in each group. The control group was given basic treatment， on basis of which， the treatment group was given Wenxiao Decoction. The course was 24 weeks. The primary research endpoints were the observation of carotid plaque number， carotis intima-media thickness （IMT） and the change of Crouse plaque scores through color Doppler ultrasound. The secondary endpoints were the observation of the changes in blood lipid， blood viscosity and fibrinogen. Results Seventy-eight patients were finally included in the full analysis set （FAS） and 69 patients were included in the per protocol set （PPS）. The therapeutic effect evaluating of this study was based on the PPS data set， after treatment for 24 weeks， the results revealed that： there were significant differences of IMT， Crouse total plaque scores， total cholesterol （TC）， triacylglycerol （TG）， low density lipoprotein cholesterin （LDL-C）， blood viscosity， haematocrit， fibrinogen before and after treatment between the two groups （P < 0.05）， the FAS statistical results were in accordance with PPS. After treatment， the IMT， Crouse total plaque scores， TC， TG， LDL-C， whole blood high shear viscosity， whole blood middle shear viscosity， whole blood low shear viscosity and fibrinogen were all better than those of control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）， the FAS statistical results were in accordance with PPS. Conclusion Wenxiao Decoction can intervene the occurrence and development of unstable plaque of carotid atherosclerosis effectively through improving lipid metabolism， decreasing whole blood viscosity and fibrinogen levels， which is predicted to be very effective in reducing the adverse events of cardiovascular and cerebrovascular diseases.
[Key words] Carotid atherosclerosis； Unstable plaque； Wenxiao Decoction； Intima-media thickness； Crouse total plaque scores； Lipid metabolism； Fibrinogen； Blood viscosity
近年研究表明，缺血性脑血管病不良事件的发生与颈动脉粥样硬化（carotid atherosclerosis）及其斑块形成密切相关。颈动脉粥样硬化是由脂质和炎症共同作用所致的血管的慢性炎症性疾病，其在缺血性脑血管病的形成与发展过程中起重要作用。据不完全统计，全国脑卒中年发病率为110/10万～180/10万，年死亡率为80/10万～120/10万，其中缺血性脑卒中（脑梗死，包括脑血栓形成及脑栓塞）占脑卒中（脑出血和脑梗死）总数的60%左右[1]。初步的观察结果表明，缺血性脑血管患者颈动脉粥样硬化患病率可达80.7%，明显高于对照组（22%）[2]，因颈动脉粥样硬化导致血管狭窄>50%的发生率为22.5%[3]，且与颈动脉粥样硬化斑块的性质即斑块的不稳定性密切相关[4]。颈动脉粥样硬化作为缺血性脑血管疾病的第一位病因，对人类健康的威胁越来越大，因此防治缺血性脑血管病事件发生的关键在于防治颈动脉粥样硬化，稳定并抑制斑块形成，从而减少其致残率、病死率，将对缺血性脑血管病临床治疗的重心前移至“治未病，防传变”。本研究通过观察稳消方对颈动脉不稳定斑块的临床效果，了解其作用机制，现报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2003年7月～2014年1月符合入选标准的78例患者，男40例，女38例，年龄46～79岁，平均（66.86±7.59）岁。病例分别来自上海市第六人民医院、上海普陀区中心医院、上海市第八人民医院、上海奉贤区中心医院门诊及病房。依据随机数字表将其随机分为干预组（39例）和对照组（39例）。所有患者经颈动脉彩色多普勒超声检查明确为颈动脉粥样硬化不稳定斑块（软斑、混合斑）形成。
1.1.1 诊断标准 颈动脉粥样硬化斑块超声诊断标准参考文献[5]：①颈动脉内膜光滑完整者为正常，颈动脉内膜-中层厚度（IMT）
1.1.2 纳入标准 ①彩色多普勒超声显示颈动脉粥样硬化斑块为软斑块或混合性斑块；②管腔狭窄率18岁且
1.1.3 排除标准 ①有重度心脏瓣膜病变，严重心律失常或心力衰竭病史；②既往有脑出血史或有出血倾向；③治疗观察期间出现急性脑卒中、心肌梗死等急性心脑血管意外事件；④严重肝肾功能不全者；⑤过敏体质或对多种药物过敏者；⑥合并其他严重疾病者，如恶性肿瘤、重度营养不良、精神障碍等；⑦不能配合试验擅自加减药物或中途退出者。
1.2 方法
对照组患者给予基础治疗，基础治疗方案：①抗血小板聚集。②调脂，所有受试者在干预0、8、16、24周分别行血脂、肝功能和肌酸激酶检测，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）控制于≤2.06 mmol/L。③伴高血压病患者均需家庭自行监测血压，并将记录转交临床观察医师了解血压控制情况。血压达标值
1.3 观察指标
项目均于患者入组后药物干预前、后1周内完成。
1.3.1 颈动脉不稳定斑块 ①使用高频彩色多普勒超声诊断仪观察颈动脉硬化及不稳定斑块。充分暴露、伸展一侧颈部，将超声探头沿胸锁乳突肌外缘颈动脉走向，自下而上移动纵切扫查后，将探头旋转90°，沿血管走行做横切扫查，分别从长轴和短轴各个切面检测双侧颈总动脉（CCA）、颈总动脉分叉处（BIF）、颈内动脉（ICA）、颈外动脉（ECA）。试验前后所有入组病例均由超声医学科同一超声诊断仪及同一资深检验医师完成。②颈动脉内膜情况、斑块特征：确定颈动脉血管内膜情况，有无斑块，不稳定斑块形态、大小、数量、位置，有无管腔狭窄及血流情况。记录双侧颈总动脉分叉处以下4 cm、颈内外动脉2 cm范围内斑块总数。③IMT测定：选取颈总动脉显示最宽时的纵轴图像，在分叉处近端1～2 cm位置测量，单侧取测量3次的平均值，并以左右两侧IMT平均值作为该病例最终IMT值。④斑块总积分[6]：采用Crouse斑块积分法：不计算各斑块长度，分别将同侧各个孤立的不稳定斑块最大厚度（mm）进行相加，得出该侧颈动脉斑块积分，每例两侧颈动脉斑块积分之和为该例Crouse斑块总积分。
1.3.2 血脂、血黏度、纤维蛋白原水平检测 ①采用全自动生化分析仪酶法测定血清总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、LDL-C；②采用毛细管式黏度计法测定血黏度系列：全血黏度、血浆黏度、血浆还原黏度（高切、低切）、血细胞比容、红细胞聚集指数；③采用免疫比浊法检测纤维蛋白原水平。
1.3.3 不良反应 治疗期间密切观察受试者出现的不良反应，并处理、记录。
1.4 研究终点
研究主要终点为干预结束1周内观察彩色多普勒超声检测颈动脉斑块数目、IMT、Crouse斑块总积分的变化，次要研究终点为观察血脂、血黏度、纤维蛋白原水平的变化值。
1.5 统计学方法
参照文献[7]，全分析集（full analysis set，FAS）是指尽可能接近符合意向性治疗原则的理想受试者集，是所有随机化受试者中以最少和合理方法剔除受试者后得出；符合方案集（per-protocol analysis set，PPS）又称有效病例、有效样本、可评价病例样本，是由充分依从于试验方案的病例子集产的数据集，是全分析集的子集。研究结束后将所得数据资料分类汇总，采用SPSS 17.0统计软件分析处理。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用配对t检验或独立样本t检验，主要疗效指标同时进行FAS和PPS数据集分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般资料
入组患者78例，完成研究内容者共69例，脱落9例，病例脱落率为13%，剔除病例0例，疗程24周。PPS及FAS数据集患者性别、年龄比较差异均无统计学意义（均P > 0.05），具有可比性。见表1。
表1 两组一般资料比较
注：PPS：符合方案集；FAS：全分析集
2.2 两组治疗前后斑块数量、IMT及Crouse总积分比较
两组治疗后斑块IMT、Crouse总积分均较治疗前显著改善，差异有统计学意义（P < 0.05），且干预组治疗后与对照组比较差异有统计学意义（P < 0.05）。两组不稳定斑块的数量均有减少的趋势，但两组治疗前后组内及组间比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。FAS统计结果与PPS结果一致。见表2。
2.3 两组治疗前后血脂水平比较
两组组内治疗前后TC、TG、LDL-C比较差异均有统计学意义（P < 0.05），且干预组治疗后TC、TG、LDL-C水平明显低于对照组，差异亦有统计学意义（P < 0.05）；两组治疗后HDL-C均有上升趋势，但两组治疗前后组内及组间比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。FAS统计结果与PPS结果一致。见表3。
2.4 两组治疗前后血黏度、纤维蛋白原水平比较
两组治疗后血黏度、纤维蛋白原水平均较治疗前显著改善，差异有统计学意义（P < 0.05）；对照组治疗前后红细胞聚集指数比较差异无统计学意义（P > 0.05），干预组治疗前后红细胞聚集指数比较差异有统计学意义（P < 0.05）。干预组治疗后全血高切黏度、全血中切黏度、全血低切黏度及纤维蛋白原水平与对照组比较差异有统计学意义（P < 0.05），两组治疗后其余指标差异无统计学意义（P > 0.05）。FAS统计结果与PPS结果一致。见表4。
2.5 药物不良事件
研究期间，干预组治疗期间除3例患者稍有胃脘不适（可耐受）外，未见其他不良反应。
3 讨论
中医学素无“颈动脉粥样硬化”“颈动脉粥样硬化斑块”及“不稳定斑块”等病名；但根据其临床表现，多将其归属于“眩晕”“头痛”“痴呆”“中风”“偏枯”等病症范畴；认为其病理因素多与体虚、年老、劳累、情绪、饮食、气滞、瘀血、痰浊等相关；其病机为本虚标实，本虚为肝脾肾三脏失调，标实主在痰、瘀。霍清萍教授在长期临床实践中发现，瘀、痰、热是产生颈动脉粥样硬化斑块的主要病理因素，瘀热互结、痰浊凝聚为其重要发病机制[6-7]。在此理论指导下，创立了活血通络、清热化瘀、祛痰化浊的稳消方。本方由水蛭、地龙、丹参、丹皮、半夏、郁金等组成。方中水蛭破血逐瘀消Y为君药；地龙专攻活血通络为臣药；佐以丹参、丹皮活血化瘀、清热除烦、安神，半夏祛痰化湿、健脾行气，郁金凉血活血、行气解郁，既助君药清热活血，又加强半夏行气化痰之力。既往动物实验表明[8-11]，稳消方具有明显改善实验兔脂质代谢紊乱及下调兔C反应蛋白、细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1、白细胞介素-6、单核细胞趋化蛋白-1、肿瘤坏死因子-α水平，具有改善动脉粥样硬化、稳定斑块的作用。
颈动脉作为全身动脉的一部分，是最容易受累的大血管之一，而颈动脉颅外段位置表浅，易于探查，目前已是临床了解、评判全身动脉粥样硬化情况的重要“窗口”。IMT增加是动脉粥样硬化的早期标志，颈动脉IMT每增加0.1 mm，心血管病不良事件危险性增加11%[12-13]。研究认为，颈动脉斑块是脑卒中的独立危险因素，预测脑血管病变敏感性为84%，特异性为95%[14-15]。斑块大小、回声及其稳定性均与脑卒中密切相关[16]。
动脉粥样硬化与血脂异常的密切关系己被大量临床及实验研究证实，且明确作为独立的危险因素之一。血脂异常包括TC、LDL-C、TG、载脂蛋白B100、HDL-C、载脂蛋白A降低，均属动脉粥样硬化的高危因素。血脂代谢异常与颈动脉硬化程度呈正相关[17]。而高浓度纤维蛋白原可导致粥样斑块巨噬细胞帽稳定性降低而成为易损斑块，使颈动脉粥样硬化斑块发生溃疡和形成血栓。血浆高浓度纤维蛋白原导致和加速了动脉粥样硬化的过程[18]。
本研究发现，稳消方除了活血通络、清热化瘀、祛痰化浊外，还具有调脂、降低全血黏度、纤维蛋白原水平的作用，有效地干预颈动脉粥样硬化不稳定斑块的发生发展，推测其有益于减少心脑血管不良事件的发生，具有广阔的临床应用前景。
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（收稿日期：2015-07-17 本文编辑：张瑜杰）