青霉素生产工艺研究

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[摘 要]从医药的种类上看，其属于抗生素的一种，因此，进行青霉素生产工艺的研究和其他抗生素的工艺相类似。本文主要介绍了青霉素的发酵和生产工艺，详细地介绍了其生产制备的流程，同时介绍了青霉素发酵生产中的各个工艺点，希望能够给青霉素制备的相关工作人员提供相应的借鉴和参考，进而提升我国药品药物制备工作的科学性和准确性。

[关键词]青霉素；灭菌；生产流程；过程控制

中图分类号：TD15.11 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）10-0371-01

对于抗生素来说，其发展的过程中比较复杂，最开始人们都称之为抗菌素。主要是由微生物和动植物产生的代谢产物，也就是某些微生物或高级动植物生长过程中产生的有效物质形式，可以提取其中的抗生素物质，然后经过人工合成等方式提炼而成。在众多的抗生素药物中，青霉素比较常见，而且应用范围较广，普及程度也比较高。而且这种药物的副作用较小也是一个重要因素。在实际的应用中，人类主要采用青霉素来作为抗菌药物，治疗疾病。

1、 青霉素的概述

青霉素的发展经历了较长的发展时期，这种药物最早产生于20世纪初，多年之后，药物学家对这种青霉素药物进行提纯和制取，进而实现了青霉素的分离，然后将其进行制取。这一研究为青霉素以后的应用和发展提供了重要的理论支撑和实践的依据。具体来说，青霉素主要是从青霉菌中制取而出，其中含有大量的青霉烷，这种物质对于细菌的繁殖有极大的抑制作用。因此，这种物质得到了人们的高度认可，作为一种常见的抗生素。不久，青霉素药物应用到了临床的诊疗中，为了将药物的效果最大化，在实际的应用中发挥其应有的价值，人们不断对其进行提纯和改造，完成化学的改造。由于青霉素的种类不尽相同，所以，杜宇不同的青霉素需要采用不同的方式来生产和提纯。

2、 青霉素发酵生产工艺过程

2.1 青霉素生产流程

从其生产流程中可以看出，首先要准备好原料，然后进行培养基的制备工作，采用蒸汽法来进行灭菌、杀菌，然后采用一级种子罐。将其作为主要的原料，采用同样的方式获得二级种子罐，继续制备，指导产生发酵液为止。这就是青霉素的生产流程。

2.2 发酵工艺过程

2.2.1生产孢子的制备

菌种孢子需要采用砂土的形式来进行制备，同时需要用甘油以及蛋白胨等成分来进行培养，保持菌种的活化性。具体来说要对保存的温度进行控制，通常情况下常温即可。培养时间通常要控制到一周到10天的范围内。经过传斜面，得到斜面孢子。可以随意将其移至到谷类的培养基中，就可得到谷类的孢子。

2.2.2种子罐和发酵罐培养工艺

对于青霉素来说，其发酵过程中可以采用三级发酵的形式，第一级就是种子发酵，将一级种子罐接入到小米孢子中，经过萌芽可以得到菌丝，然后要对其进行均匀的搅拌，大约每分钟150-180转，要将酸碱中和指数控制在平稳的状态下，要保证室内温度在25℃之内，对于温度来说可以存在着误差，但是上下不能相差1℃。三级发酵罐就是指生产罐。其中主要的培养成分中包含柠檬酸、白砂糖以及硫酸镁等等成分。标准的接种量主要为20%左右。需要注意的是，青霉素的发酵过程对于氧气的需求量相对较高，所需的通气量逐渐增大，因此，相应的培养工作人员需要控制好通气的比例，同时还要控制好搅拌的速度，这样才能保证高功率的搅拌。

2.2.3培养菌灭菌

在实际的青霉素生产中，培养菌的方式有很多种，主要有连续灭菌和单批灭菌等形式。所谓的连续灭菌就是将在准备好的培养基中打入连消塔成分，然后经过高温或者是高压的作用进行灭菌，要将这种状态维持在5分钟左右，最终将成分放置到冷却器中进行冷却，最后将其放置到发酵罐当中。这种方式由于在制备的过程中比较简单，所以，得到人们的高度认可。

此种方法对于设备和人员操作要求较高，故在实际生产中单批实罐灭菌是比较常用的方法，它是将配制好的培养基用泵打人发酵罐，通入饱和蒸汽加热，达到灭菌温度（121℃）后，保温灭菌约3分钟，灭菌完毕通入无菌空气维持罐压，然后由内蛇管和外盘管通入冷却水，冷却到接种温度，保压待移种。

2.3 发酵生产过程控制

青霉素发酵是一种复杂的生物化学反应过程，具有高度的非线性、时变性和不确定性，很难通过数学解析或实验法得到一个精确的数学模型。就补料过程而言，随着发酵的进行，微生物的生长和生物代谢都要求连续不断地补充营养物质，使微生物沿着优化的生长轨迹生长，以获得高产的微生物代谢物。

2.3.1培养基的组成和补料控制

青霉素发酵中采用补料分批操作法，对葡萄糖、铵、苯乙酸进行缓慢流加，维持一定的最适浓度。碳源：通常采用葡萄糖和乳糖。有机氮源：玉米浆是最好的。无机盐：硫、磷、镁、钾、钠等。铁有毒，控制在30ug/ml以下。流加控制：补糖，残糖在0.6%左右，pH开始升高时加糖。补氮：流加硫酸铵、氨水，控制氨氮300～800oom。添加前体：合成阶段，苯乙酸及其衍生物，苯乙酰胺、苯乙胺、苯乙酰甘氨酸等均可为青霉素侧链的前体，直接掺入青霉素分子中，但浓度大于0.19%时对细胞有毒性。策略是流加低浓度前体，一次加入量低于0.1%

2.3.2温度

前期控制在25～26℃左右，有的发酵过程在菌丝生长阶段采用较高的温度，以缩短生长时间，生产阶段适当降低温度，以利于青霉素合成。目前工业上使用的意大利菌种温度全程控制在25±0.5℃。

2.3.3pH

控制发酵液的pH是很重要的。青霉素发酵也只有在合理的pH下，发酵生产才会达到最高效率，前期pH控制在5.7～6.3，中后期pH控制在6.3～6.6，通过补加氨水进行调节。

2.3.4溶氧

青霉素发酵属于好氧发酵。从葡萄糖的氧化的需氧量来看，1tool的葡萄糖彻底氧化分解需6ml的氧，所以不能低于30%饱和溶氧浓度。通气比一般为1：0.8WM。在罐的夹层或蛇管中需通冷却水以维持一定的罐温，在整个发酵过程中，需不断通入无菌空气并不停地搅拌，以维持一定的罐压从而保证溶氧满足生产需求。

2.4 菌丝生长速度与形态、浓度

对于每个有固定通气和搅拌条件的发酵罐内进行的特定好氧过程，都有一个使氧传递速率（OTR）和氧消耗率（OUR），在某一溶氧水平上达到平衡的临界菌丝浓度，超过此浓度，OUR>OTR，溶氧水平下降，发酵产率下降在发酵稳定期，湿菌浓可达25～35%，丝状菌干重约3%，球状菌千重在5%左右。

2.5 消沫

青霉索发酵过程中，由于通气搅拌、微生物的代谢过程及培养基中某些成分的分解等都有泡沫产生，过多的持久性泡沫对发酵是不利的，必须补人消沫剂。通常用的有两种，一种是天然油脂：玉米油、大豆油；一种是化学消沫剂：泡敌。泡敌消沫作用明显，但是多加对菌丝体不利，故生产上多使用植物油和泡敌混合方式来消泡，需少量多次滴加。在前期不适多加入，以免影响呼吸代谢。

2.6 取样

青霉素的发酵过程控制十分精细，一般6h取样一次，测定发酵液的pH、菌浓、残糖、残氮、苯乙酸浓度、青霉素效价等指标，同时取样做无菌检查。

3、结语

截至2011年年底，我国的青霉素年产量已占世界青霉素年总产量的75%，居世界首位。目前国内青霉素发酵水平比国际水平略低，究其原因主要是设备条件不能完全满足高产菌种的需要。随着对青霉素发酵过程和代谢途径研究的不断深入和技术水平的不断提高，一定能够找到适当的方法来解决青霉素合成过程中的阻遏因素，从而大幅提高青霉素的产量。

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