非酒精性脂肪肝治疗进展
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【摘要】 近年来随着生活水平的改善和生活方式的改变，非酒精性脂肪肝的发病率不断升高，其病因和发病机制尚未完全明了，针对脂肪肝的治疗尚缺乏有效的药物。本文就近年来对非酒精性脂肪肝的治疗进展作一综述。
【关键词】 非酒精性脂肪肝；胰岛素抵抗；氧化应激；疗效
Progress in treatment on nonalcoholic fatty liver disease
［Abstract］ With living standard and life style changing for the past few years，the disease incidence of nonalcoholic fatty liver disease has stepped up unceasingly.It’s etiological and pathogenesis have not been understood completely.The therapy of fatty liver is short of available drug.This article reviews the therapy against nonalcoholic fatty liver disease in recent years.
［Key words］ nonalcoholic fatty liver disease；insulin resistance；oxidative；therapy
正常人每100 g肝湿重约含4～5 g脂类，其中磷脂占50％以上，甘油三酯占20％，游离脂肪酸占20％，胆固醇约7％，余为胆固醇酯等。当肝细胞内脂质蓄积超过肝湿重的5%，或组织学上每单位面积见1/3以上肝细胞脂变时，称为脂肪肝。临床上常根据饮酒与否，将其分为酒精性和非酒精性。
非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）虽通常被认为是一种良性及静止的病变，但可在较短期内发展为不可逆的肝损害，其肝纤维化的发生率高达25%，且约1.5%～8%的患者可进展为肝硬化［1］。因此积极防治脂肪肝对阻止慢性肝病进展和改善预后有着十分重要的意义。
非酒精性脂肪肝治疗模式主要分为针对代谢综合征（肥胖、高胰岛素血症或胰岛素抵抗/糖尿病）及针对氧化应激和提供细胞保护作用。
1 控制体重
肥胖始终伴随着非酒精性脂肪肝，减轻体重是对非酒精性脂肪肝最基本的治疗［2］，减轻体重策略分为内科治疗（节食伴或不伴运动）和外科治疗。内科治疗包括节食、运动或两者结合。Suzuki A等［3］检测348例非酒精性脂肪肝伴有丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）升高的患者，通过减轻体重（≥5%）或改变生活方式随访1年，发现有136例患者ALT恢复正常，提示减轻体重（≥5%）并且有规律运动对治疗非酒精性脂肪肝治疗是有益的。
最近，外科治疗肥胖变得越来越流行，外科治疗肥胖包括两个范畴:胃减积性和限制吸收手术［4］。胃减积性手术通过减少胃的储存容量来降低热量吸收。它包括垂直捆绷式胃成形术和腹腔镜下可调节捆扎带胃减积术。限制吸收手术（如空回肠短路术、十二指肠移位术、胆胰转流术）通过缩短有效吸收功能的小肠来减少营养的吸收。
外科手术控制体重可以改善糖尿病、高胰岛素血症及高血压。瑞典肥胖研究组织把肥胖患者随机分为两组，一组外科手术减肥，一组传统方法减肥，这项研究提示：肥胖外科治疗能更好地降低心血管危险因素：糖尿病、高胰岛素血症及高血压［5］。
最近，Dixon等［6］研究发现，通过腹腔镜下可调节捆扎带胃减积术减轻体重对非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）治疗有效，这个操作可减轻体重而不改变胃的结构和功能。对36例患者两次肝活检，一次在手术前，另一次在第二次手术前或随访中，结果23例达到非酒精性脂肪性肝炎，但再减轻（34±17）kg，只有4例患者达到这个标准，提示非酒精性脂肪性肝炎有82％的患者得到恢复。相似的有18例患者肝纤维化评分为2分或更高，治疗后只有3例得到2分以上。伴有代谢综合征的患者通过减肥可使肝脏组织学减轻更为明显，这项研究显示，外科手术可使脂肪性肝炎患者组织学改善更加明显。
Kral等［7］对104例非酒精性脂肪肝患者实行胆胰转流术，每个患者在外科手术后（41±25）个月体重减轻（38±18）kg，其中28例患者肝纤维化得分减少，42例有新的纤维化，34例肝纤维化评分无变化。最初评分2～5分的患者肝纤维化得到改善，评分0～1分的患者肝纤维化程度加重，3例患者发展为肝硬化（2例肝纤维化3级，1例0级），研究者并不归咎纤维化加重为外科手术或体重减轻所致，而是由其他因素混杂而致，包括含铁血黄素沉积，胆汁阻塞，代谢综合征复发。此外有8例患者最初有肝硬化并经再手术后肝硬化完全缓解。这项研究显示，外科手术对于非酒精性脂肪肝的治疗有非常好的应用前景。
2 改善胰岛素抵抗
代谢综合征另外重要的组成部分是糖尿病和胰岛素抵抗，胰岛素抵抗是非酒精性脂肪肝患者的一个基本特征。对胰岛素抵抗治疗有两类模式。一类用二甲双胍改善肝脏胰岛素抵抗。14例非酒精性脂肪肝患者服用二甲双胍（1.5 g/d）4个月后，发现超声和生化指标得到改善，但缺乏组织学改变证据［8］。在其后一项研究中，Nair等［9］对15例经组织学证实为NAFLD的患者予以二甲双胍［20 mg/（kg·d）］治疗1年，发现最初3个月丙氨酸氨基转移酶和胰岛素抵抗有所改善，但3个月后胰岛素抵抗没有进一步改善，并且转氨酶水平又恢复到治疗前水平。两项研究均显示二甲双胍是安全、可耐受的，但二甲双胍确切作用尚需通过更多的随机对照试验来评估。另外，治疗NAFLD的方法是通过噻唑烷二酮类来改善胰岛素抵抗。Caldwell等［10］对10例组织学证实为NASH的患者予以曲格列酮治疗6个月，发现有7例患者转氨酶恢复正常。但肝组织学检查仍表现为脂肪性肝炎，甚至有部分患者因应用该药出现严重肝功能损害而行肝移植，因此，曲列格酮已经从市场退出。
此外，有两项研究评价新的噻唑烷二酮类在NASH中的应用，Tetri等［11］报道了48例肝组织活检证实NASH的患者，给予罗西格列酮（4 mg，2次/d）治疗48周。治疗结束后，这些患者显示胰岛素抵抗及生化组织学得到改善。Promrat等［12］使用西格列酮治疗18例患者（30 mg/d，共48周）与罗西格列酮相似，西格列酮也可改善患者转氨酶、组织学及影像学指标。在两项研究中，有2/3患者体重增加，并出现生化指标异常，停药后又恢复正常。在这些药物研究中尚缺乏随机、安慰剂对照研究。
3 调节血脂
高脂血症是代谢综合征的另外一个特征，通常脂肪肝患者有高脂血症。尽管目前有几种降脂药物应用于脂肪肝的治疗中，但大部分这些研究仅报道只有生化指标的提高，并且大多数降血脂药物具有肝毒性，可导致胆汁淤积、黄疸、药物性肝炎、肝硬化或急性肝功能衰竭等，因此对NAFLD患者是否降血脂尚有争议。Kiyici等［13］对7例NAFLD患者，给予阿伐他汀治疗1年，结果证实阿伐他汀对肝细胞气球样变及炎症有重要的改善作用。此外，一个随机对照试验对46例患者给予吉非罗齐治疗，结果发现患者转氨酶明显下降，但缺乏组织学证据［14］。在另外一项随机对照双盲试验中，Zelber-Sagi S等通过对52例NAFLD患者分别给予奥利斯特和安慰剂（120mg 3次/d）治疗6个月，发现奥利思他可减轻体重，降低转氨酶水平，并能改善肝脏脂肪变性［15］。此外，中药当归、丹参、泽泻、小柴胡汤等具有降脂、抗炎、抗氧化作用，对治疗脂肪肝有一定疗效，目前临床研究甚多，但缺乏大样本的随机对照双盲试验来证实。
4 抗氧化剂
氧化应激学说是非酒精性脂肪性肝炎发病机制中的重要一环，大量研究集中在抗氧化剂研究。抗氧化剂维生素E可使细胞免于氧自由基和脂质过氧化的损伤。目前复合维生素E已经用于非酒精性脂肪性肝炎的临床治疗研究中。在一项初步研究中，11例有脂肪肝肥胖患者给予维生素E（400～1200 IU/d），所有患者均显示肝脏酶学恢复正常［16］。另外一项研究，给予12例非酒精性脂肪性肝炎、10例单纯性脂肪肝患者维生素E（300 IU/d）治疗12个月，肝脏酶学指标与基础值相比有明显改善［17］。但维生素E长期应用的有效性和安全性尚缺乏研究。
其他的抗氧化剂治疗包括乙酰半胱氨酸、己酮可可碱、甜菜碱。甜菜碱是一种胆碱代谢物，可增加S-腺苷甲硫氨酸水平。在一项10例非酒精性脂肪性肝炎患者研究中发现，甜菜碱可改善NAFLD患者转氨酶和组织学水平［18］。另一项研究观察用乙酰半胱氨酸治疗NAFLD患者3个月，结果发现患者生化指标有了很大改善［19］。对组织学证实非酒精性脂肪性肝炎患者给予己酮可可碱治疗6个月（400 mg，3次/d），可改善胰岛素抵抗及生化指标［20］。
5 熊去氧胆酸
熊去氧胆酸的细胞保护作用也用来治疗非酒精性脂肪性肝炎患者。在一项24例NAFLD患者研究中，熊去氧胆酸［13～15 mg/（kg·d）48周］可改善血清转氨酶及改善肝细胞脂肪性变［21］。随后一项随机对照研究对166患者用安慰剂或熊去氧胆酸［13～15 mg/（kg·d），48周］，研究显示相对低的熊去氧胆酸剂量与安慰剂相比具有相似的组织学和生化学改善，大剂量熊去氧胆酸或熊去氧胆酸合并其他药物研究尚缺乏相关研究［22］。
6 肝移植
NAFLD是进展性疾病，可发展为失代偿性肝硬化，可能并发消化道出血或肝癌而死亡。失代偿期肝硬化进行原位肝移植可使患者生存率明显提高，但NAFLD特别是NASH似有术后复发倾向。
7 小结
非酒精性脂肪肝是慢性肝病的一个常见原因，大多数脂肪肝伴随着代谢综合征（肥胖、糖尿病和高脂血症），提示非酒精性脂肪肝是代谢综合征在肝脏上的表现。非酒精性脂肪肝预后依赖他的组织学类型，单纯性脂肪肝仅仅是疾病的开始，非酒精性脂肪性肝炎是疾病进一步进展，即使是单纯性脂肪肝，也能加重其他肝病如慢性丙型肝炎。虽然很多药物用于非酒精性脂肪肝治疗，但还缺乏有效的治疗措施，但是阻断胰岛素抵抗（对过度肥胖患者手术，胰岛素敏化）是有希望的治疗手段，可能将来对NAFLD的有效治疗需要2个或更多的药物介入。
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