老年轻度认知功能损害的流行病学研究现状
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随着世界人口老龄化的加速和老年期痴呆的患病率增加，老年期痴呆的发病日益成为医疗和公共健康事业的沉重负担。老年轻度认知功能损害(Mild Cognitive Impairment，MCI)是介于正常衰老和Alzheimer病(AD)之间的一种中间过渡状态，是AD的早期阶段〔1-4〕。MCI患者以每年10%～l5%的速度发展为AD，是正常老人发生AD的10倍〔4〕。迄今为止，由于对AD尚无有效的治疗手段，因而对MCI这一特殊阶段的研究，有助于辨别痴呆的高危人群，为老年期痴呆寻找最佳的干预时间。本文从MCI的概念和诊断、流行与转归及其影响因素方面的研究现状综述如下。
1 MCI的定义与概念
MCI是介于痴呆和正常衰老之间的一种认知功能损害状态，是一个仍有争议的诊断概念，1962年，Kral提出良性老年健忘症(Benign Senescent Forgetfulness, BSF)概念〔5〕，其特点是在某一时刻回忆名字或者往事困难，而另一时刻又能想起来；有自知力，记忆测验成绩与无记忆困难者相近，不会发展为痴呆。该定义由于良性与恶性之间界限不清，争议颇多。1986年，美国国立精神卫生研究所提出与年龄有关的记忆损害(Age-Associated Memory Impairment，AAMI)概念并制定了相应的诊断标准〔6〕。其中强调的是与年龄相符的记忆减退，要求记忆测验得分低于年轻成年人均数1个标准差，而其他认知功能基本正常。但由于按常态可能有16%的年轻成年人到老年后即使没有记忆减退也可能符合AAMI诊断，从而使这一定义和诊断标准的应用受到局限。国际老年精神科协会于1994年提出了与衰老有关的认知功能下降(Aging-Associated Cognitive Decline，AACD)的概念〔7〕。与AAMI不同的是，AACD不仅存在记忆下降，其他认知功能也受影响，而认知功能下降的原因可以是生理性的，也可以是病理性的。按这一定义，有些可能是早期痴呆，有些则与衰老有关。鉴于上述原因，许多研究者建议制定与年龄无关的MCI概念和诊断标准，认为这样更有利于研究和交流。因此，在国际疾病分类第10版(International Classification of Diseases,ICD-10)中列出了轻度认知功能障碍(Mild Cognitive Disorder，MCD)的诊断条目〔8〕，精神障碍诊断和统计手册第4版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,4th ed,DSM-IV )中则将轻度神经认知障碍(Mild Neurocognitive Disorder，MND)作为需要进一步研究的问题提出〔9〕。两者强调MCI是一种病理性认知功能损害，在诊断时需要有明确的器质性病因，但在实际应用中有一定难度。以上概念及诊断标准的研究与变化，带动了老年痴呆症前期阶段的研究，但由于缺乏操作性，以致多数研究存在一定局限性。因此，1999年，美国Petersen等〔1〕在论文中描述了MCI的临床特征并提出MCI诊断标准，弥补了以上不足。MCI是目前最广为接受的概念，它特指有轻度记忆或认知损害，但没有达到痴呆的老年人，其病因不能由已知的医学或神经精神病状况解释。
2 MCI诊断标准
目前尚无统一的MCI诊断标准。在不同的国家和地区，不同的研究者对MCI的诊断不尽一致，宽严不一，不少研究者还自制了一些诊断标准。以下为几个较为常用的标准。
2?1 DSM-IV诊断标准〔9〕 (1)存在下述2项以上认知功能损害且持续2周以上:a?学习和回忆能力下降；b?执行能力障碍；c?注意力及信息处理速度下降；d?感知能力障碍；e?语言障碍。(2)体检或实验室检查的客观证据表明，认知损害与神经系统或全身健康状况有关。(3)神经心理测试有认知功能下降的证据。(4)认知障碍导致社交、工作及其他方面能力下降。(5)认知损害的程度尚未达到谵妄、健忘、痴呆的标准，也并非由其他心理疾患所致，如抑郁症等。
2?2 Mayo诊断标准〔10〕 (1)病人自觉或知情人认为有记忆减退；(2)总体认知功能正常；(3)客观检查有记忆损害或有一项其他认知功能受损，记忆或认知功能受损评分低于同年龄均数1?5～2个标准差；(4)痴呆程度量表(CDR)评分为0?5；(5)一般日常生活功能正常；(6)不符合痴呆诊断标准。
2?3 Petersen等〔1〕的MCI诊断标准 美国Petersen等于1999年制定，其MCI定义和标准相对较为完整和准确，操作性强，故使用比较多。具体包括：(1)以记忆减退为主诉(有家属或知情者证实)；(2)客观检查有与年龄和教育程度不符的记忆损害；(3)总体认知功能正常；(4)一般日常生活功能保存；(5)不符合痴呆诊断标准。
2?4 上海市精神卫生中心的MCI诊断标准〔11〕 国内对MCI研究起步较晚，所作研究不多，多数标准由国外引进或参考国外标准而制定。上海市精神卫生中心的MCI诊断标准〔11〕经修订后如下：(1)年龄55～85岁；(2)主观和客观检查有认知功能损害；(3)韦氏记忆测验的记忆商(WMS，MQ)为60～79分；(4)MMSE得分≤26分，总体衰退量表(GDS)评定为2～3级；(5)生活及社会功能有降低：日常生活能力量表(ADL)得分≤18分；(6)Hachinski缺血指数<4分；(7)认知功能损害病程＞3个月；(8)不符合痴呆诊断标准；(9)排除特殊原因引起的认知功能损害。这些诊断标准中，只有全部符合相应条件者才诊断为MCI。综合国内外文献来看，目前大多数研究是参照美国Petersen等的标准，与之相比，上海市精神卫生中心制定的MCI诊断标准将病程标准定为＞3个月，并增加排除特定原因引起的认知功能损害一项，故国内也多参照此标准。
3 MCI的流行与转归
由于目前还没有对MCI的确切定义及统一的诊断标准，文献报道的MCI患病率、发病率及其转归不尽相同。欧洲许多报道MCI患病率在2?8%～6?5%之间〔12，13〕；国内部分地区进行的MCI患病率调查研究结果有一些差异。徐明颖等〔14〕对上海1516例65岁以上老年人调查发现，MCI患病率为9?7%；于宝成等〔15〕调查石家庄市26个部队干休所2674名60岁以上的离退休干部的MCI患病率为8?08％。对于MCI发病率的研究报道各异〔16，17〕，标准不同所得结论也不同，按Petersen等〔1〕的诊断标准MCI发病率为3%左右，当分别将插入式记忆得分取低于正常1个，1?5个及2个标准差时，MCI的发病率分别为3?1%,2?5%和1?8%〔16〕。提示造成患病率和发病率差异的原因除与诊断标准有关外，还与MCI的年龄构成、样本来源与大小、调查工具与方法，以及不同文化背景下所得流行病学资料有关。对MCI的转归研究表明，MCI是一个不稳定状态，由于MCI的异质性，可能出现不同的结局〔2〕。随访研究提示，MCI患者发生AD的危险性显著增高，估计MCI患者中10％～15％在初次诊断1年内发展为AD〔1〕。Morris等〔3〕对社区一组MCI老人进行了9?5年随访。生存分析显示，第5年时有60?5%进展为AD，第9?5年时已100%进展为AD；同时对25例MCI进行病理检查时发现，其中24例具有痴呆的神经病理改变，21例为AD病变(84%)。以上研究结果均表明，MCI是AD的早期阶段。朱紫青等〔18〕采用前瞻性纵向研究对一批60岁以上社区老人(n=4275)进行追踪。结果显示，5年时MCI组有45?8%死亡，有16?49%转变为痴呆；10年时MCI组转变为痴呆者高达42?1％；Logistic逐步回归分析显示，MCI对死亡和痴呆具有重要的预测作用。同时还发现，MCI老人5年内死亡的概率是非MCI老人的2?20倍(95%CI=1?88～2?56)；5年后MCI发生痴呆的可能性是非MCI老人的3?26倍(95%CI=2?39～4?46)；10年后MCI发生痴呆的可能性是非MCI老人的4?35倍(95%CI=1?60～5?29)。由此可见，对MCI做到早期发现并采取有效干预意义重大。
4 影响因素
4?1 年龄 高龄是MCI的一个重要危险因素，随着年龄增长MCI患病率呈升高趋势〔19〕。新近研究结果表明〔20〕，MCI患病率分别为60～69岁为6?9％；70～79岁为8?3％；80岁～为12?5％，差异有统计学意义(P<0?05)。
4?2 受教育程度 受教育程度也是影响MCI发生发展的重要因素。翟金国等〔20〕研究显示,小学以下文化程度的MCI发生率为11?0％，初中程度为8?8％，高中程度为7?7％，大专以上为6?5％,差异有统计学意义(P<0?05)。Tervo等〔21〕发现,受教育程度低者比受教育程度高者较易发生MCI，并且不存在性别差异。提示受教育程度高是MCI的保护因素，可能的机制是受教育程度高者神经元储备充足,而受教育程度低者，由于缺少知识的刺激，使神经元丧失很多，容易引起认知功能的损害。
4?3 吸烟和饮酒 (1)多数学者认为吸烟和过量饮酒导致认知下降〔19〕，老年吸烟者的认知功能障碍危险性增加，以前吸烟但已戒烟者认知功能障碍相对危险为0?74，现吸烟者为2?3〔22〕。也有研究认为吸烟对认知功能下降有保护作用〔23〕。但吸烟与老年人认知功能的关系可能还取决于吸烟者的遗传素质,如某些等位基因多态性、早老素-1基因携带、淀粉样蛋白前体基因突变等〔24〕。(2)饮酒对认知功能损害的影响是目前研究的热点，适量饮酒对认知有保护作用。Anttila等〔25〕对1464名65～79岁老人平均23年随访结果显示，不饮酒与经常饮酒者发生MCI的危险性是偶尔饮酒者的2倍。Giuseppe等〔26〕研究发现，过量饮酒增加认知功能的损害，但女性每天饮酒少于40g，男性每天饮酒少于80g可降低MCI的危险。(3)吸烟与饮酒之间可能存在交互作用，研究发现〔23〕,饮酒不干扰吸烟对认知功能紊乱的保护作用；同时吸烟加饮酒对认知功能下降的保护作用是仅吸烟者的2倍。但现有研究对吸烟、饮酒定义不明(如吸烟饮酒的频率、种类等)，所得结论缺乏一定可比性。因此，吸烟与饮酒对认知功能的影响及其交互作用有待进一步研究。
4?4 高血压 已有研究表明〔19〕，高血压是MCI的重要危险因素，高血压可使MCI发展加速，控制高血压可延缓认知功能减退。Tervo等〔21〕通过对认知正常的747人3年的随访研究也显示，高血压是MCI独立的危险因素(OR=1?86，95％CI=1?05～3?29)。高血压导致认知功能下降机制可能是血压升高促使脑萎缩和脑室扩大，使脑变性恶化，慢性高血压可以引起脑动脉硬化和毛细血管病变，最终导致神经元变性、细胞死亡和认知下降，也说明血管性危险因素与认知下降有关。
4?5 高血脂 Kivipelto等〔12〕的研究表明，中年期血清总胆固醇升高(≥6?5mmol／L)是MCI的重要危险因素(OR=1?9，95％CI=1?2～3?0)。Van Exel等〔27〕研究显示，低水平的血清高密度脂蛋白(HDL)是MCI及痴呆的危险因素，未发现甘油三酯(TG)、血清总胆固醇(TC)、血清低密度脂蛋白(LDL)与MCI的发病有关。苗茂华等〔28〕则在控制了年龄、性别、教育程度等后发现血清低密度脂蛋白(LDL)对认知功能的不利影响，但没有发现HDL的有益作用。提示脂代谢异常所致的脑动脉硬化是MCI的危险因素，尤其是HDL胆固醇水平较低可能是导致老年人认知功能损害的危险因素，但有关高血脂与MCI的作用机制及其交互作用尚未清楚。
4?6 糖尿病 糖尿病与认知功能的研究是近年来的一个新领域，是国内外研究的热点。Yaffe等〔29〕对7027例平均年龄为66?3岁妇女的研究发现，空腹血糖损害(IFG，6?11mmol/L＜空腹血糖值＜7?0mmol/L)组认知得分低于正常对照组但高于糖尿病组(空腹血糖值≥7?0mmol/L)，提示血糖升高是认知损害的危险因素。
4?7 ApoE ε4基因 近年研究发现，载脂蛋白E(ApoE)ε4基因是MCI的危险因素。Tervo等〔21〕研究指出，ApoE ε4是MCI的独立危险因素(OR=2?04，95％CI=1?15～3?64)；MCI者携带ApoE ε4的概率高于正常对照组，约为正常人的10倍，而且MCI中ApoE ε4携带者进展为AD的危险性增加〔30〕。此外，Lahiri等〔31〕还特别指出，ApoE多态性等位基因对情节记忆的影响较其他认知领域强，即相对选择性影响情节记忆。综合来看，ApoE ε4基因是MCI的危险因素，MCI个体中ApoE ε4基因携带者进展为AD的危险性增加,是MCI进展为AD的重要预测因子。
5 结语
MCI研究已成为老年化和痴呆的早期诊断和防治研究中极为活跃的领域。因此，规范定义和建立统一的诊断标准、探讨MCI病因机制并进行干预将成为当今和未来的工作重点，同时还应加强MCI的随访研究以及重视交叉学科的综合研究。
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