复方丹参滴丸抗血小板活化及聚集性研究进展

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作者：祝国光 罗瑞芝 郭治昕

【摘要】 综述了复方丹参滴丸抗血小板活化及聚集性药理及临床方面的研究进展，从药理学角度探讨了复方丹参滴丸抗血小板活化及聚集功能的可能机制，通过分析初步得出结论，复方丹参滴丸是多部位、多层面和多靶点地抑制血小板的活化及聚集功能。

【关键词】 复方丹参滴丸； 血小板活化

近年来急性冠状动脉综合征的病理生理学机制已经趋向明晰，主要是动脉粥样斑块破裂或侵蚀导致血小板激活，血栓形成，造成冠状动脉部分阻塞或完全闭塞，伴有或不伴有远端微循环障碍。学者们对血小板尤为关注。复方丹参滴丸从动物研究到临床观察的近十年时间里，已证实其对血小板活化有确切抑制作用，并发现其抑制血小板活化的作用也呈现多部位，多环节，多靶点，多层面的效应(图1)。复方丹参滴丸除对冠心病具有治疗作用外，还能预防动脉粥样硬化的形成及减少冠心病患者突发心脑血管意外事件。

图1 复方丹参滴丸抗血小板活化及聚集性作用呈现多种有效成分、多部位、多途径、多种靶细胞、多层面的效应（略）

1 复方丹参滴丸抑制血小板聚集作用的药理学研究

李洁等[1]采用72只雄性SD大鼠造成高脂血症模型，观察复方丹参滴丸50 mg/kg、150 mg/kg和450 mg/kg不同剂量组的药效以藻酸双脂钠25 mg/kg为对照组，灌胃给药13 d后，测定试验动物的血栓指数、高切变率及低切变率下全血黏度、及全血还原黏度等指标。试验结果表明，高脂血症模型组大鼠血小板黏附率较正常对照组明显升高，差异有统计学意义。高脂血症模型组大鼠血栓指数较正常对照组明显升高，差异比较有统计学意义。复方丹参滴丸150 mg/kg和450 mg/kg组与藻酸双脂钠25 mg/kg组均可明显降低实验性高脂血症大鼠血小板黏附率和血栓指数，说明复方丹参滴丸可明显降低实验性高脂血症大鼠的血小板黏附率和体外血栓指数，提示复方丹参滴丸能预防和治疗动脉粥样硬化。

马复先等取16只正常Wistar大鼠和26只Wistar大鼠动脉硬化(atherosclerosis, AS)模型(其中10只服复方丹参滴丸50 mg)置于减压舱内上升到8000 m，停留30 min。取减压前后的大鼠血，分离出血浆和血小板，并制成血小板悬液，用单抗放免法和放免法测定血浆α颗粒膜蛋白?140 (granule membrane protein?140, GMP?140)的值，试验结果表明，减压应激可导致大鼠血小板中GMP?140水平增加，其中以AS模型大鼠升高最显著，显示AS模型大鼠血小板活化程度高于正常大鼠，服用复方丹参滴丸有减弱其升高的作用。

2 复方丹参滴丸抑制血小板聚集性的临床研究

2?1 复方丹参滴丸抗血小板聚集性的临床研究大量文献报道[2?24]服用复方丹参滴丸4~8周后血小板聚集率降低与治疗前相比差异有统计学意义（P＜0?05），或有极显著统计学意义（P＜0?01，P＜0?001）。复方丹参滴丸除对血小板聚集有抑制作用外，对血栓长度、血栓湿重、血栓干重、纤维蛋白原、血浆粘度、红细胞压积、全血粘度高切值等均有作用。

胡希英等报道冠心病患者63例，治疗组用复方丹参滴丸（250 mg， 3次/d×2周），对照组口服消心痛（10 mg, 3次/d）。观察β2?血小板微球蛋白和血栓素B2水平，发现复方丹参滴丸能明显降低冠心病患者血液中β2?血小板微球蛋白和血栓素B2水平。

王玉鹏[19]观察87例冠心病患者(未同时服用阿司匹林、潘生丁等药物)，服用复方丹参滴丸2个月，并分别测定治疗前后血小板聚集功能，以加诱导剂后1 min，5 min及最大波幅时的血小板聚集率为指标，结果显示治疗后患者血小板聚集功能恢复至正常。

2?2 复方丹参滴丸对非冠心病患者的血小板聚集性的影响叶庆标等研究了复方丹参滴丸对非冠心病患者血小板聚集性的影响，结果提示，复方丹参滴丸对非冠心病患者的血小板聚集有明显的降低作用，治疗前后相比差异有统计学意义。马复先等通过观察歼击机飞行员血小板聚集性在应激情况下的变化，计数血小板聚集堆(PCAgC)，发现复方丹参滴丸有抗血小板聚集的作用。提示复方丹参滴丸对健康正常人应激状态下的血小板聚集也有抵抗作用。范卫明等[25]将120例脑卒中暂时性脑缺血（transient ischemic attacks，TIA) 患者随机分为2组，服用复方丹参滴丸的60例患者又分为3个剂量组，分别为50 mg 1次/d，250 mg 2次/d, 250 mg 2次/d，另一组在服用阿司匹林的基础上同时加服三个小剂量组的复方丹参滴丸：分别为50 mg 1次/d, 50mg 1次/d和50 mg 3次/d，共随访18个月，并在服药4周后，采用多诱导剂进行比浊法测定血小板聚集率，多诱导剂为：二磷腺苷，肾上腺素，胶原和花生四烯酸。结果表明，复方丹参滴丸对血小板聚集率抑制作用基本上等同于阿司匹林，而临床不良反应较阿司匹林少，经18个月的临床观察，认为复方丹参滴丸略优于阿司匹林。

2?3 复方丹参滴丸对GMP?140的作用血小板的激活是血栓形成的最重要因素之一，GMP?140是存在于血小板α颗粒膜上和血管内皮细胞内Weibel ?Palade小体中一种膜糖蛋白，以血小板膜GMP?140和血浆GMP?140两种形式存在。当血小板被激活或内皮细胞损伤时，GMP?140含量可升高。Stenberg PE等研究后认为，GMP?140是目前反映血小板活化最具有特异性的分子标志物。在血栓形成过程中，GMP?140起始动作用，使血小板与中性粒细胞黏附、聚集，形成血栓。且GMP?140还能上调单核细胞表达组织因子，进一步引起凝血异常。金露用复方丹参滴丸（250 mg/次，3次/d）治疗42例不稳定心绞痛，4周后血浆GMP?140水平明显下降, (P＜0?05)。说明复方丹参滴丸能抑制不稳定心绞痛患者血小板活化功能的异常,并有良好的抗心绞痛疗效。王山岭等将40例不稳定型心绞痛患者随机分为常规治疗组20例(包括低分子肝素、阿司匹林、硝酸酯素、钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂等)，复方丹参滴丸组20例(在常规用药基础上加用复方丹参滴丸250 mg/次, 3次/d)，治疗前和治疗4周后采血测定GMP?140，t?PA和PAI?1，结果表明复方丹参滴丸能有效抑制血小板活化、改善纤溶活性。陈信义等用血栓弹力图仪(西德Hellige公司生产)，采用全血复钙法，测定复方丹参滴丸对血凝块形成及溶解过程的影响，结果显示，复方丹参滴丸小剂量(125 mg/次)对冠心病患者的血栓弹力图、球结膜微循环无明显影响；在常规用量(250 mg/次)和大剂量(375 mg/次)时，用药后10 min即可产生疗效，作用高峰是20~90 min，维持时间长达240 min。血栓弹力图的反应时间即凝血酶原激活物形成时间，服用复方丹参滴丸后，纤维蛋白开始形成至全部形成的时间被延长，实验性血栓的硬度降低，复方丹参滴丸对冠心病患者微循环及血栓弹力图有明显改善作用。

3 复方丹参滴丸抗血小板活化及聚集功能的机制探讨

李延平等采用荧光偏振法,测定用药前后家兔血小板细胞膜荧光偏振度P，微粘度η，膜流动性结果表明复方丹参滴丸能增加血小板细胞膜的流动性，降低血小板细胞的微粘度，呈明显的量效关系。徐宗佩等用高分子右旋糖酐、肾上腺素、牛血清白蛋白等复合因素造成大耳白家兔慢性高粘滞血症模型，并用一次性静脉注射高分子右旋糖酐注射、皮下注射肾上腺素造成Wistar大鼠急性高粘滞血症模型。分别用复方丹参滴丸进行治疗，发现复方丹参滴丸的水平明显升高急慢性高粘滞血症模型的血栓素B2(TXB2)，而6?酮?前列腺素F1α均有明显降低。日本庆应义塾大学韩晶岩教授等，通过对大鼠肠系膜微循环连续变化进行多指标和动态研究，证明复方丹参滴丸具有抑制缺血再灌注引起的白细胞与细静脉的黏附，抑制细静脉血管壁过氧化物的产生，抑制肠系膜间质肥大细胞脱颗粒等多靶点的改善作用。tzluidine blue活体染色法证明了复方丹参滴丸可以抑制缺血再灌注引起的肥大细胞脱颗粒，减少TNF?α、组织胺、5?羟色胺等血管活性物释放，阻止血管攻击因子对血管的损伤，并提出这主要是三七总皂苷产生的作用。陈建宗等亦证明，复方丹参滴丸对家兔颈动脉血管壁动脉硬化情况下细胞黏附分子?1有类似他汀类作用。陈艳用Wistar雄性大鼠40只，随机分组，以ADP诱导法测血小板聚集率。结果表明，复方丹参滴丸组血小板聚集率为31?05±4?01明显低于对照组的69?53±2?01。作者通过研究复方丹参滴丸对兔血小板环磷酸腺苷(cAMP)含量的影响，发现复方丹参滴丸有明显提高血小板cAMP及蛋白含量的作用并与剂量呈正相关。总之，从动物实验及临床研究的结果分析发现，复方丹参滴丸对血小板活化及聚集功能抑制是多部位、多层面和多靶点的。其作用机理是否与阿司匹林相同，是一个非常值得探讨的问题。

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