40例帕金森病患者非运动症状的时序性分析
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[摘要] 目的 通过对帕金森病患者各种非运动症状发生前后的时序进行分析，探讨帕金森病患者非运动症状出现早晚的临床特征。 方法 对40例帕金森病患者进行“帕金森病常见的非运动症状问卷”结合部分常见的运动症状进行调查，并结合性别、病程等可能的影响因素对非运动症状发生前后时序进行排列评估。 结果 在40例帕金森病患者中，味觉或嗅觉减退或丧失是最先开始出现的症状，在确诊帕金森病前就开始出现（平均发病前1.2个月出现），且发生率高[57.5%（23/40）]；其次出现时间较早的症状依次是皮炎、感到难以入睡或失眠、因为头晕或失去知觉而摔倒，这3个症状平均在确诊后半年内出现，发生率相对较低[分别为12.5%（5/40），27.5%（11/40），5.0%（2/40）]；较晚出现的症状有幻觉（看到或听到一些你知道或者被告知并不存在的事情）、发声困难或异常、有不明原因的疼痛（并非已知原因导致如关节炎）、流涎、色觉异常，这5个症状平均在确诊发病6年以后才出现。结论 帕金森病患者的非运动症状中，首先出现的是味觉或嗅觉的减退，且早于运动症状；其次是皮炎，睡眠障碍，头晕，较晚出现的是幻觉、发声困难或异常、不明原因的关节疼痛、流涎、色觉异常。
[关键词] 帕金森病；非运动症状；时序性；发生率
[中图分类号] R742.5 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）08-0094-04
[Abstract] Objective To investigate the clinical characteristics of non-motor symptoms onset in patients with Parkinson's disease by analyzing the timing of various non-motor symptoms in patients with Parkinson's disease. Methods 40 patients with Parkinson's disease were investigated "Parkinson's disease common non-motor symptom questionnaire" combined with some common symptoms of motor.And the timing of non-motor symptoms was assessed with the combination of sex， duration and other possible factors. Results In 40 patients with Parkinson's disease， taste or smell diminishment or loss were the first symptoms to appear， which happened before the diagnosis of Parkinson's disease （1.2 months before the onset on average） and had a high incidence [57.5% （23/40）]. The following symptoms were dermatitis， feeling hard to fall asleep or insomnia，falling down because of dizziness or loss of consciousness， and the three symptoms occurs in the six months after the initial diagnosis on average with relatively low incidence [12.5% （5/40）， 27.5% （11/40）， 5.0%（2/40）]. Symptoms appearing later were illusions to see or hear something you know or are told that does not exist，dysphonia or abnormality， and unexplained pain which is not known to cause arthritis， salivation and abnormal color vision. The above symptoms were seen only after 6 years of diagnosis. Conclusion Among the non-motor symptoms in Parkinson's disease patients， the first appearance is the taste or smell of decline， which is earlier than the movement symptoms， followed by dermatitis，sleep disorders，dizziness. And hallucinations， dysphonia or abnormalities， unexplained joint pain， salivation and abnormal color vision appear late.
[Key words] Parkinson's disease； Non-motor symptom； Timing； Incidence rate
近年恚随着对帕金森病认识的逐步提高，除运动症状被关注外，其非运动症状如精神症状、自主神经功能症状、感觉异常等也越来越被关注。非运动症状复杂多变，且部分帕金森病患者在运动症状出现前已有非运动症状，这增加了帕金森病早期诊断的困难，导致漏诊及误诊。国内外已有不同学者对帕金森病患者非运动症状出现率[1-5]和非运动症状波动的发生率（17%～100%）[6-8]的相关研究，但对于各项非运动症状出现的前后时间尚未见报道。现对40例帕金森病患者的非运动症状出现的前后时序进行分析总结。
1 资料与方法
1.1 一般资料
2015年9月～2016年5月在上海同济大学附属同济医院神经内科诊治的帕金森病患者40例。其中男27例（67.5%），女13例（32.5%），年龄30～83岁，平均（66.53±8.74）岁。疾病发病年龄最小28岁，最大78岁，平均（59.80±9.15）岁。疾病持续时间最短1年，最长21年，平均（6.98±4.67）年。入组标准：符合英国PD协会脑库（UKPDBB）的帕金森病诊断标准。排除标准：痴呆（MMSE≤23分）、严重心肺肝肾功能不全，脑血管病、恶性肿瘤及其他不能配合调查的患者。
1.2 方法
1.2.1 一般资料采集 采用自行设计表格记录患者的一般信息，包括姓名、性别、年龄、电话、起病时间、调查时间、家族史、合并疾病、服药情况等。
1.2.2 参考NMSQuest[9]自制临床症状调查问卷 29项非运动症状，10项运动症状。29项非运动症状包括感觉症状、睡眠障碍、自主神经功能紊乱、神经精神及行为障碍等。具体为：色觉异常，复视，入睡困难，睡眠时哭闹或拳打脚踢，夜间易醒或早醒，有非常生动的或可怕的梦境，白天常在一些场合打盹，疲劳或者无力以致影响白天的活动，不宁腿综合征，味觉或嗅觉减退或丧失，便秘或需用力排便或有排便不净感，尿频、尿急或夜间排尿次数增多，多汗，皮炎，性低血压，因头晕或失去知觉而摔倒，有不明原因的身体疼痛，有不明原因的体重改变，改变，焦虑，抑郁，淡漠，喜怒无常、情绪化，幻觉，妄想，健忘，对近期发生的事情记忆有困难，反应迟钝（计算、思考、表达变慢），做事难以集中精力。10项运动症状：震颤，跌倒，躯干前屈，流涎，吞咽困难或呛咳，发声困难或异常，书写困难，走路时摆臂减少，起床、翻身、转身时动作缓慢，行走过程中双腿突然不能抬起。答案为：无；有，出现时间。
1.3 统计学方法
采用SPSS20.0统计学软件进行分析。计量资料以均数±标准差进行统计学描述，计数资料以频数和频率进行统计学描述；症状的发生率采用发生百分比表示，症状发生时间采用平均发生时间表示。
2 结果
2.1 40例帕金森病患者常见症状出现频数及发生率比较
调查结果显示：具备任何一种症状的总发生率为100%（40/40），其中震颤的发生率为60%（24/40），是最高的、最常见的，其次发生率较高的依次为疲劳乏力[57.5%（23/40）]、味觉或嗅觉减退或丧失[57.5%（23/40）]、便秘（大便1周少于3次或需要用力排便）[57.5%（23/40）]、在晚上或休息时感到腿部不适并感到需要活动下肢[55%（22/40）]、起床时动作缓慢[55%（22/40）]、最近有记忆困难或遗忘的症状[52.5%（21/40）]、走路时手臂摆动减少[52.5%（21/40）]等（表1）。
2.2 40例帕金森病患者常见症状出现的时间先后顺序
据统计，味觉或嗅觉减退或丧失是最先_始出现的症状，在未确诊前就开始出现这一症状（平均在发病前1.2个月出现），且该症状的发生率高，达到57.5%（23/40）；其次出现时间较早的症状依次是皮炎、感到难以入睡或失眠、因为头晕或失去知觉而摔倒，这3个症状平均在发病后半年内出现，不过这3个症状的发生率相对较低；然后发病后1～2年内出现的症状有便秘（大便1周少于3次或需要用力排便）、多汗、感到悲伤情绪低落或忧郁、白天打盹，这4个症状的发生率相对来说比较高，发生率均超过了40%；较晚出现的症状有幻觉（看到或听到一些你知道或者被告知并不存在的事情）、发声困难或异常、有不明原因的疼痛（并非已知原因导致如关节炎）、流涎、色觉异常，这5个症状平均在发病6年以后才出现，且有不明原因的疼痛（并非已知原因导致如关节炎）的发生率比较高，达到40%（表2）。
为了直观的查看各种症状出现的先后顺序，绘制各种症状出现的先后顺序图，从封三图2可以直观地看出：味觉或嗅觉减退或丧失是最先出现的症状，然后是皮炎、感到难以入睡或失眠，最晚出现的症状是色觉异常，平均在发病9年后才出现此症状。
3 讨论
帕金森病是神经内科仅次于阿尔茨海默病的第二大常见神经退行性疾病，以往帕金森病被定义为运动障碍疾病，近年来随着对该病的深入研究，发现非运动症状是帕金森病前驱期的核心临床症状[10]，且已被纳入帕金森病的临床诊断标准[11]。
以往观点认为，帕金森病起源于黑质致密部多巴胺能神经元的变性。Braak等[12]按照脑内路易小体出现的先后顺序将帕金森病病理进展过程分为6期。1期累及嗅球及前嗅核、舌咽/迷走神经背侧运动核，2期伴有延髓及脑桥被盖部受累，涉及中缝核、巨细胞网状核及蓝斑-蓝斑下区复合体。3期、4期累及中脑黑质，此期出现典型的运动症状。该理论提示了嗅觉障碍、睡眠障碍及自主神经功能紊乱等非运动症状出现在帕金森病运动前期。有研究[13]发现，帕金森病患者发病前5～10年的便秘发生率明显高于健康人群。一项国外研究[14]结果显示，嗅觉丧失在早期帕金森病患者中较为常见，甚至早于运动症状。并且这些症状可预测帕金森病，甚至辅助帕金森病早期诊断[15-19]。在本研究可见嗅觉减退或丧失、感到难以入睡或失眠、便秘、多汗、感到悲伤情绪或低落等非运动症状出现时间早于震颤等帕金森典型运动症状，证实嗅觉障碍、睡眠障碍和自主神经功能紊乱等非运动症状可用于预测或辅助早期帕金森病的诊断。
2015年国际运动障碍协会（MDS）公布了修订版的最新诊断标准[20]，与英国脑库标准相比，增加了非运动症状在诊断中的作用，并且对诊断的确定性进行了分类：确诊帕金森病和很可能帕金森病。其中其支持性标准中有一条，存在嗅觉丧失。发病时间及发生率在我们此次临床研究所得结果相一致。其诊断中一警示征象是：早期出现球部功能障碍：发病5年内出现严重的发音困难或构音障碍或严重的吞咽困难。我们此项研究中，发音困难平均在发病6.8年后出现。另一警示征象是：即使是病程到了5年也不出现任何一种常见的非运动症状，包括睡眠障碍（保持睡眠障碍性失眠、日间过度嗜睡、快速眼动期睡眠行为障碍），自主神功能障碍（便秘、日间尿急、症状性性低血压）、嗅觉减退、精神障碍（抑郁、焦虑、或幻觉）。本研究的睡眠障碍出现在平均发病5年内，其中日间过度嗜睡平均1.9年，自主神经功能障碍方面，便秘出现在平均发病1.3年，日间尿急出现在平均发病3.2年，精神障碍抑郁出现在平均发病1.8年，焦虑2.1年。
综上，本研究帕金森病患者的非运动症状中，首先出现的是味觉或嗅觉的减退，且早于运动症状；其次是皮炎，睡眠障碍，头晕，较晚出现的是幻觉、发声困难或异常、不明原因的关节疼痛、流涎、色觉异常。本研究存在样本数偏少的问题，进一步可扩大样本量以完善统计。
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