口炎清单向缓释贴膜的研制和评价

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[摘要] 目的 研制治疗阿弗他口腔溃疡的口炎清单向缓释贴膜，并对其性能进行评价。 方法 以卡波姆（CP）、羟丙甲基纤维素（HPMC）为两主要因素，在各自的3水平上进行筛选，配以硬脂酸钠、丙烯酸树脂、二氧化钛，黄色素等辅料，经过一定工艺，制成接触口腔黏膜侧的可溶性黏附性高分子材料层和接触口腔唾液侧的不溶性高分子材料层组成的双层贴膜，并对贴膜的黏附性和缓释性能进行测试。 结果 由8%卡波姆（CP）、6%羟丙甲基纤维素（HPMC）为主的贴膜黏附时间达到2.4 h以上，2 h释放率达到78.5%以上。该贴膜与口腔黏膜黏附性较为合适，对口腔黏膜刺激性小，可延长药物作用时间。 结论 口炎清单向缓释贴膜是一种比较理想的口腔缓释贴膜剂型，有较好的临床应用前景。

[关键词] 口炎清；缓释；贴膜

[中图分类号] R781.5 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2014）32-0058-03

Preparation and evaluation of one-way sustained release film of Kouyanqing

WU Yang LI Qing ZHENG Juan

Department of Stomatology， Guangdong No. 2 Provincial People’s Hospital， Guangzhou 510317， China

[Abstract] Objective To prepare one-way sustained release film of Kouyanqing for treatment of aphthous ulcer and evaluate its properties. Methods The double-layer film， containing the soluble and adhesive polymer material layer in contact with the oral mucosa side and the insoluble polymer material layer in contact with the oral saliva side， was prepared based on certain techniques with carbopol （CP） and Hydroxypropyl methyl cellulose （HPMC） as main elements which were screened at level 3 respectively， accompanied by sodium stearate， acrylic resin， titanium dioxide， uranidin and other excipients. Results The film， with main components of 8% CP and 6% HPMC， has adhesive time over 2.4 h and 2 h release rate over 78.5%. The film demonstrates appropriate adhesion to the oral mucosa， applies little irritation on the oral mucosa， and extends the duration of drug action. Conclusion The one-way sustained release film of Kouyanqing is an ideal dosage form of oral sustained release film with excellent prospects in clinical application.

[Key words] Kouyanqing； Sustained release； Film

复发性口腔溃疡是最常见的口腔黏膜疾病，是慢性口腔黏膜小溃疡，呈圆形或椭圆形，深浅不等，可反复或周期性复发。其患病对象包括不同年龄阶段、不同种族、不同地域的人群[1]。一般人群的患病率高达20%，目前尚无理想的根治方法。为了探寻新的治疗方法，本研究采用中成药口炎清加入羟丙甲基纤维素（hydroxypropylmethyl cellulose，HPMC）和卡波姆（carporl，CP）作为辅料，制成可供口腔黏膜使用的单向缓释贴膜，为临床治疗复发性口腔溃疡提供参考和依据，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 仪器与材料

采用美国Waters公司600E高效液相色谱仪，996二极管阵列检测器；采用上海雷磁精密仪器厂生产的精密pH计，昆山市超声波仪器有限公司生产的超声波清洗器。绿原酸对照品由中国药品生物制品检定所生产；CP974P（BFGoodrichCC7XNAB325）、HPMC由泰安瑞泰纤维素有限公司生产，批号为0010-30；口炎清颗粒由广州白云山和记黄埔中药有限公司生产，批号20110806；其他辅料均为药用；乙腈、甲醇、磷酸为分析纯品，水为纯净水。

1.2 方法

1.2.1 处方设计 考虑到口腔的特殊环境，该制剂设计为双层膜，其中一面为无药的水不溶性保护层，确保了药物的单向释放，另一面为药物缓释粘贴层，采用正交设计选择该层的辅料配比，以CP、HPMC为因素，浓度约为3水平，按正交表L9（34）进行各项操作，筛选依据为黏附时间，确定该层处方后续对其缓释性能进行考察（本实验以口炎清颗粒中主要有效成分绿原酸为检测药物）。按常规方法在洁净的玻璃板上涂上两层，第1层干后再涂上第2层，制成直径约为0.6 cm的圆膜[2]，将其密封包装后进行测试。对黏附时间、含量进行测定，并进行阴性对照试验及缓释性能的测定。

1.2.2 黏附时间测定 将新鲜猪大肠剖开后摊平，在木质平板上固定，在黏膜上分别粘贴各试验号贴膜，共贴上8片，挂在温度为37℃，酸碱值为pH6.2的恒温水域中，对各膜剂的黏附时间进行记录[3]。

1.2.3 含量测定 ①色谱条件：流动相为0.4%乙腈-磷酸（13：87，V/V）；流速：0.5 mL/min；色谱柱为ZorbaxRP-C18柱（150 mm×4.6 mm，5 μm）；波长约为300 nm。②溶液制备：精密称取适量绿原酸对照品，放在棕色量瓶中，加入甲醇后溶解定容，制成浓度为550 μg/mL的溶液，用流动相稀释为0.055 μg/mL、0.1375 μg/mL、0.55 μg/mL、1.65 μg/mL、2.75 μg/mL等浓度的溶液定为对照品溶液。取1袋（10 g）样品，放在锥形瓶中，精密加入浓度为50%的40 mL甲醇，称定质量后进行超声处理，时间为l h，放冷后再称定质量，用浓度为50%的甲醇补足减失的质量后再摇匀，采用干燥滤纸进行滤过，再用流动相进行稀释定容，最后得出供试品溶液。

1.2.4 阴性对照试验 取试验号7除口炎清外的其他药材，按照相同工艺制备阴性对照品，根据供试品溶液制备方法制备阴性对照品溶液。取对照品、供试品、阴性对照品溶液在波长300 nm处进行吸收度的测定[4]。

1.2.5 样品含量测定 取各试验号制成的供试品溶液，按照1.2.3中所述的方法在波长300 nm处对吸收度进行测定，对各试验号处方绿原酸的初始浓度进行记录[5]。

1.2.6 缓释性能的测定 在5例健康志愿者颊部黏膜处粘贴各试验号缓释贴膜（每次5片），2 h后取下，对缓释贴膜中绿原酸浓度进行测定，与该处方的初始浓度比较后，即可得知处方药膜的缓释性能。

2 结果

2.1 吸收度检测结果

阴性对照品在绿原酸保留时间位置无任何干扰，空白膜无吸收。见图1。

2.2 正交实验结果

研究结果显示，当CP浓度为8%、HPMC浓度为6%时，贴膜黏附时间理想，且成膜均匀，因此，处方7符合设计要求，见表1。

表1 正交实验结果

注：*：初始浓度单位为每片贴膜中绿原酸的含量（mg）；**：溶胀后成均匀溶浆，易控制所涂膜的厚度；***：溶胀后溶浆稠度稍大，控制所涂膜的厚度有一定的难度，但仍可涂膜；****：不能完全溶胀，难以在玻璃板上涂膜。T1、T2、T3为黏附时间

3 讨论

药物控释系统有物理、化学和生物工程3种途径，本研究组使用药膜属于第1种。临床上利用口腔粘膜发挥药效的研究及实验越来越多，例如，起全身作用的胰岛素口腔贴片，起局部治疗作用的曲安奈德口疮粘附片等[6]。口腔生物黏附剂药物作用部位为口腔粘膜表皮细胞，经黏膜吸收后能直接进入体循环，具有分散性好、黏附力强、稳定性好、药效持久、应用方便、给药部位浓度高等优点，还能避免首过效应[7]。

卡波姆为丙烯酸与烯丙基蔗糖或丙烯基季戊四醇交联的高分子聚合物，中国药典2005年版收录可作为生物黏附材料、凝胶基质、缓控释骨架材料等，是优良的高分子材料和药用辅料[8]。本品为松散白色粉末，具酸性、吸湿性和特殊微臭，能溶于水、乙醇、甘油。分子中含有56%～58%羧基，因此呈弱酸性。分散在水中时，羧基离子化产生的负电荷间有排斥作用，卷曲的聚合物伸展开来，体积膨胀[9]。本研究中主要作为生物黏附材料使用，使口炎清缓释贴膜可以稳固地粘附在口腔粘膜，不因咀嚼肌的运动而脱落，本研究中各个供试品粘附时间都达到2.4 h以上，完全可以满足临床需要[10]。

羟丙甲基纤维素由纤维素的部分甲基和部分聚羟丙基醚组成，冷水溶性优异，基本不溶于60℃以上热水中，仅能膨胀。羟丙甲基纤维素是非离子型纤维素醚的一种，其溶液不带离子电荷，且不与金属盐或离子有机化合物相互作用，在极大程度上保证在制剂生产中与其它辅料无任何反应。另外，该材料抗敏性较强，随着分子结构取代度的不断增加，其抗敏性也不断增加，以HPMC为辅料的药品比采用淀粉、糊精、糖粉等传统辅料的药品质量更加稳定[11]。羟丙甲基纤维素溶液粘度对酸、碱均比较稳定，表面活性较好，在分子结构上的亲水亲油基团，可有效降低配成溶液后表面张力，且增加乳化和表面活性效应。同时羟丙甲基纤维素具有代谢惰性，不易被吸收，药品中不提供任何热量，是安全性较高的药用辅料。

目前将羟丙甲基纤维素与卡波姆合用作为膜剂成膜材料在口腔研究还少有报道。作为膜剂的成膜材料，其溶浆粘稠度应适中，以利于涂膜；溶胀时间及涂膜后的膜干燥时间应尽量缩短，以利于贴膜的制备。本组研究中，表1显示CP和HPMC缓释性能均良好，两者同时使用可产生协同缓释作用，与文献报道相符[7]，究其原因当两者合用时，聚合物互相降低溶解性，可减慢凝胶骨架的溶蚀速度，进而使释药速度减慢。本研究中2 h释放率达到了78.5%以上，正是利用该特性，延缓了唾液对其的溶蚀，确保了药物的单向释放，延长了膜剂的作用时间。空白膜粘附性较理想，且缓释性较好，弥补了普通辅料制成的膜剂粘附性差的不足，有利于多种药物经口腔黏膜给药，其对口炎清的检测几无干扰。

制剂黏附力测定的方法有多种，本实验将猪大肠黏膜上的静态粘附时间作为检测指标，反映了其黏附性，同时方法简便易行[12]。相关研究结果显示，该膜剂的黏附性与CP、HPMC的含量呈正相关，但不能超过一定量，否则将影响其成膜及该贴膜的临床推广[13]。

综上所述，本研究研制的口炎清单向缓释贴膜简单易行，患者耐受度较高，具有良好的缓释性能，有利于口腔溃疡患者减少疼痛，促进伤口愈合，值得临床推广。

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（收稿日期：2014-09-03）