混合架构超级计算集群在流感病毒药物设计中的应用研究

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摘 要：频发的流感或其并发症严重影响人类的正常生活，传统的流感疫苗对新出现的病毒无效，亟需这方面治药物的出现。流感病毒神经氨酸酶（NA）是抗流感病毒的重要靶点，而GPGPU架构的设计与其发展比较适合在流感病毒药物方面的研究工作，混合架构的超级计算机群因其高效性和节能性已经成为下一代超级计算集群的一个发展方向。因此，这2个方面的结合将是未来的一个趋势。该文利用先进的CPU+GPGPU混合架构超级计算集群和分子对接技术完成流感病毒药物神经氨酸酶抑制剂设计研究工作，具有重要的科研意义。

关键词：流感病毒 超级计算集群 虚拟药物筛选

中图分类号：TP391；R91 文献标识码：A 文章编号：1674-098X（2017）02（b）-0096-03

近几十年来，全球每年有25万～50万人死于流感或流感病毒感染引发的并发症[1，2]。流感病毒变异非常快，而传统的流感疫苗对新出现的病毒无效。所以，亟需治疗流感药物的出现。神经氨酸酶（neuraminidase，NA）是分布于流感病毒包膜上的一种糖蛋白，它的突变能直接导致流感病毒的抗原性变异，这也是流感病毒流行的主要原因之一。因此，神经氨酸酶是抗流感病毒的重要靶点[3-5]。

计算机辅助药物设计已经引起了国内外各大研究机构和制药公司的高度重视，并取得了一系列的成果，已经成为一种与高通量筛选互补的实用化工具，大大降低了实验筛选化合物数量，缩短了研究周期[6，7]。具有强大的并行浮点计算能力的GPGPU和通用科学计算编程模型CUDA平台的快速发展使得GPGPU科学计算已经用于通用计算的大量领域，并取得了骄人的成绩[8]。CPU与GPGPU混合架构的超级计算集群具有高效性和节能性，在蛋白质折叠和药物虚拟筛选等方面也得到了广泛使用[9-10]。该文利用CPU+GPGPU的混合架构超级计算集群和分子对接技术完成流感病毒神经氨酸酶抑制剂研究工作。

1 材料与方法

1.1 混合架构超级计算集群的构建

选用10个CPU计算节点和1台GPU计算节点搭建混合架构计算环境。系统集成了国际主流的TORQUE作业管理器与MAUI策略调度器。通过设计Shell脚本，实现GPU+CPU资源的管理和调度，并完成基于GPU架构的通用科学计算编程模型CUDA平台的移植，完成混合架构超级计算集群的并行计算环境的构建。

1.2 流感病毒的神经氨酸酶的准备

选择人类H7N9流感病毒的神经氨酸酶NA和药物奥斯米韦的晶体复合物，晶体蛋白从PDB数据库（http：///pdb/home/home.do）中获取，PDB ID为4MWQ。运用Discovery Studio删掉不合理的结构，选择配体周围8埃的蛋白作为活性口袋。

1.3 配体的准备

从ZINC数据库（http：///）下载类药的分子数据库135 342个分子，去除结构相同及不合理的分子。

1.4 分子对接方法

运用药物发现与生物大分子计算模拟平台Discovery Studio软件中的LibDock模块进行刚性分子对接，把准备好的配体对接到受体的口袋活性中。

2 结果与分析

通过打分函数LibDockSorce对结果进行评价，表1列出了打分前50的化合物和分析了前3的分子结合模式。

分子的结合模式如下。

图1所示为LibDockSorce打分函数前3的小分子与人类H7N9流感病毒神经氨酸酶的结合模式。其中，图1（a）为小分子ZINC81841668与神经氨酸酶的结合图。ZINC81841668与神经氨酸酶共形成4个氢键，分别为Asp152的氧原子（OD1）和ZINC81841668上氮原子（N8）相连的H形成氢键，氢键的距离为2.1埃；Arg372胍基上氮原子（N）相连的氢和ZINC81841668的氧原子（O12），Arg119胍基上2个氮原子相连的H与ZINC81841668的氮原子（N18）形成氢键。氢键能够很好地稳定ZINC81841668在活性口袋中。

（b）为小分子ZINC20514463与神经氨酸酶的结合图。它与受体能够形成5个氢键，分别是ZINC20514463氮原子（N4）上的H分别与Glu279的氧原子（OE2）和Tyr406的氧原子（OH）形成氢键，ZINC20514463氧原子（O10）分别以Arg294和Arg372的胍基形成3个氢键。可能由于ZINC20514463的结构较大，结构的两端不能够很好地与受体活性口袋匹配而结合，没有ZINC81841668与神经氨酸酶的结合强。

（c）为小分子ZINC67674276与神经氨酸酶的结合图。它与受体形成2个氢键，分别为ZINC67674276氮原子（N15）与Tyr406的氧原子（OH）形成氢键和ZINC67674276氮原子（N7）相连的氢与Asp152的氧原子（O）形成氢键。

由以上3个配体与神经氨酸酶的结合模式发现受体的关键氨基酸为Arg119、Asp152、Glu279、Arg294、Arg372和Try406。这些关键氨基酸与以前的文献报道是吻合的，这也说明对接结果是准确的。发现的这些苗头化合物将为以后发展神经氨酸酶的抑制剂提供了一定的理论研究基础。

3 结语

神经氨酸酶是抗流感病毒的重要靶点，其抑制剂扎那米尔（Zanamivir）和奥司他韦（Oseltamivir）已经是重要抗流感药物。基于高性能计算平台的虚拟筛选技术已经成为一种与高通量筛选互补的实用化工具。而GPGPU在药物虚拟筛选等方面也得到了广泛使用，CPU与GPGPU混合架构集群计算也是一个新兴的领域。该文通过构建GPGPU架构下计算环境与作业调度，研究其关键技术，在此基础上实现了高性能CPU+GPGPU混合架构集群在流感病毒药物神经氨酸酶抑制剂设计研究中的应用，发现3个小分子是人类H7N9流感病毒神经氨酸酶抑制剂的候选化合物，这有助于拓展高性能计算的实际应用能力，为新药的研发起到一定的指导作用。

参考文献

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