GBA基因多态性与帕金森病的相关性研究进展
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摘要：帕金森病（PD）及戈谢病（GD）是于19世纪首次被研究学者具体描述及定义的，历经100余年的研究发现了gba基因与帕金森病及戈谢病之间存在着联系。本文对于如何将GBA基因的基本结构、生物学功能、与PD有关的可能发病机制以及相关突变位点等多个方面进行综述。
帕金森病（PD）在临床上以动作迟缓、静止性震颤、肌强直和姿势反射障碍为主要临床表现；除外运动症状方面，帕金森病同时有多种非运动症状（NMS），其主要包括精神障碍如痴呆、抑郁症等和植物神经功能紊乱等[1]。出现运动症状的病理学基础是在黑质纹状体中逐渐出现多巴胺能神经元变性（SNc），并伴有嗜酸性粒细胞胞浆内蛋白质的聚集，这些聚集的蛋白质主要成分是α-突触白，形成目前公认的路易小体和路易神经突，这些是帕金森病的主要病理特征。
1 GBA基因基本结构及生物学功能
β葡萄糖脑苷脂酶（GBA）基因定位于人染色体1q21，全基因长7.6kb，含有11个外显子。该基因编码葡萄糖脑苷脂酶，是一种溶酶体酶，该酶有536个氨基酸组成，能将葡萄糖脑苷脂水解为神经酰胺被机体所利用。
有关葡萄糖脑苷脂酶的生物学功能，有学者在分子生物学水平研究发现，α-突触白（α-synuclein，SNCA）的聚集是通过细胞与细胞之间的一个循环运输进行，这个循环包括吸收外部聚合体，与内生SNCA共聚集以及该共聚体的胞外分泌三个步骤；进一步研究发现GBA的耗损促进了α-突触白共聚体的传递，这更增加了认知功能方面的损害。这些研究都明确了α-突触白共聚体在神经细胞内的运输方式，这一研究结果可能为GBA基因多态性增加了PD及其他蛋白病发病风险也作出了解释[2]。
2 GBA基因多态性与帕金森病
在戈谢病亲属中患帕金森病的发生率逐渐增加致使研究学者对于散发性PD群体进行GBA基因突变筛查[3]。在具有德系犹太人血统的以色列人口中，PD患者与健康对照组相比显示出更为高比例的杂合GBA突变频率[4]。
2009年，选取来自四大洲16个参与中心的5691例PD患者进行多中心分析，结果发现其中至少有两种最常见的GBA基因突变（包括L444P、N370S）；研究证实，杂合GBA基因突变是目前PD的遗传危险因素之一[5]。
最近，另一项研究选取了4例携带有三种不同杂合GBA基因突变（L444P、N370S、N462K）的PD患者，将其与没有携带GBA基因突变的PD 患者进行对照，结果发现有无GBA基因突变是在疾病发展过程中一个重要预测标志，尤其是在认知功能及运动症状方面[6]。
2.1 GBA基因多态性在帕金森病中存在的可能致病机制 GBA基因相关的PD患者存在的潜在发病机制目前仍是需要进一步研究探索的。在GD动物和细胞模型中，可观察到通过提高卵磷脂酰基转移酶（CCT）的活性可增加卵磷脂（PtdCho）的合成，其中卵磷脂是细胞膜的一个重要磷脂组成部分[7]。改变细胞膜的双分子脂质层结构可导致α-突触白膜的破坏，并增加胞质中具有毒害神经作用的纤维形成[8]。
此外，研究结果也表明膜结合的α-突触白（SNCA）与GCase 酶存在两者之间相互作用，并可抑制酶的活性。目前有关于这种抑制状态出现的原因存在有两种不同的假设：①由于膜结合α-突触白与GCase 酶相互之间的直接作用结果所致；②由于膜结合α-突触白的内部作用导致细胞膜脂质双分子层结构受到干扰，这种抑制状态是这一过程所引起的附带效应。这两种假设其中哪一种更为正确尚不清楚[9]。对GBA基因相关的PD患者进行31P磁共振频谱成像 （31 P-MRSI），我们发现携带有GBA基因多态性的PD患者存在有大量的神经元缺失，在这神经元缺失的大脑区域中可见细胞核内磷脂代谢的紊乱[10]。
2.2与帕金森病相关的GBA基因突变位点
2.2.1 N370S 突变位点 N370S突变位点是最常见的GBA基因突变位点。既往的研究都显示N370S的位点突变在中国戈谢病患者中却极为罕见[11]。但国内有一项研究显示，GBA基因N370S位点的突变可能与晚发型PD的发病具有一定关联性[12]。对此可能的解释是：①二次世界大战期间大量的犹太人涌入中国；②13世纪丝绸之路使得更多犹太人在中国定居和贸易往来[13]。
2.2.2 L444P 突变位点 L444P位点的突变频率仅次于N370S位点，研究显示在早发性PD及晚发性PD患者与对照组人群相比，出现的GBA基因L444P位点多态性均明显增高，但是否携带有L444P突变在疾病临床特征（如性别、发病年龄、首发症状、Hoehn-Yahr分期以及UPDRS分数）方面并无明显差异；因此，GBA基因L444P突变位点在中国大陆汉族PD患者的疾病进展过程中有着重要作用[14]。
国内也有学者对184例PD患者及130例正常人群进行病例对照分析，研究结果中进一步证明所熟知的GBA基因突变与中国人群的PD患病风险是具有相关性的[15]。
2.2.3 R359X突变位点 R359X突变位点是在患有Ⅱ型戈谢病的非犹太PD患者中发现的，且该位点突变在患戈谢病的西班牙裔患者中呈现一种低流行的趋势。然而，有关R359X基因突变的报道并不伴随表现型帕金森病。虽然很难决定患者中哪个突变可能影响了表现型帕金森病的发展，但因在这些患者中都发现了R359X突变，则 R359X基因多态性可能成为帕金森病表现型的病原所在。
3 展望
迄今为止，杂合GBA基因的突变是已确认的帕金森病的遗传危险因素，但并不能完全解释PD的发病原因，且绝大部分的散发性PD患者是由于环境因素诱发或者由环境因素及遗传因素共同作用的结果。从遗传学角度进行PD的病因学研究，将基因多态性与临床表现结合起来，对于寻找PD的发病机制，并针对其发病机制进行早期诊断和鉴别诊断、制定靶向治疗方案，以及对疾病后期评价疗效、判断预后具有十分重要的意义。
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