表观遗传的优势

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摘要 表观遗传修饰主要包括DNA甲基化和组蛋白修饰，它具有不改变DNA序列而能够导致遗传变化的特点，为生物应对环境快速变化和外力胁迫提供了一种应变机制，具有明显的遗传学优势。

关键词 表观遗传学；获得性遗传；灵活性；可逆性

中图分类号 Q3 文献标识码 A 文章编号 1007-5739（2013）08-0248-02

表观遗传是指生物不改变基因序列而只通过化学修饰来调控基因表达所导致的可遗传的改变，与之对应的学科就是表观遗传学（epigenetics），它最早于1939 年由英国学者Waddington在其著作《现代遗传学导论》一书中提出，当时认为表观遗传学是研究基因型产生表型的过程[1-3]。近年来，表观遗传学已成为生命科学研究的前沿和热点，其帮助生物适应环境和应对外力胁迫的作用和优势已逐渐被揭示出来，不仅在改良生物新品种和防治疾病等应用方面显示了巨大的潜力，而且还为人类进一步认识和理解生物进化提供了全新的思维方式。

1 表观遗传修饰

表观遗传修饰主要包括DNA甲基化和组蛋白修饰[1，4]。DNA甲基化是真核生物基因组中最常见的一种DNA共价修饰形式。在真核生物DNA中，5-甲基胞嘧啶是唯一存在的化学性修饰碱基，CG二核苷酸是甲基化的主要位点。DNA甲基化时，胞嘧啶从DNA双螺旋突出，进入能与酶结合的裂隙中，在胞嘧啶甲基转移酶催化下，有活性的甲基从S-腺苷甲硫氨酸转移至胞嘧啶5′位上，形成5-甲基胞嘧啶（5m C）。真核生物中有2%～7%的胞嘧啶存在甲基化修饰，同时70%的5-甲基胞嘧啶参与了CpG序列的形成，而非甲基化的CpG序列则与管家基因以及组织特异性表达基因有关。DNA甲基化会导致基因转录抑制或沉默，与胚胎发育、组织特异性基因的表达调控、X染色体失活和基因组印记等密切相关，不仅可影响细胞基因的表达，而且这种影响还可随细胞分裂而遗传下去。

组蛋白是染色体基本结构——核小体中的重要组成部分，其氨基端尾巴上的许多残基可以被共价修饰，包括甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化、多聚ADP糖基化、羰基化等修饰，其中甲基化和乙酰化是最普遍最重要的组蛋白修饰。组蛋白修饰可影响组蛋白与DNA双链的亲和性，改变染色质的疏松或凝集状态，也可影响其他转录因子与结构基因启动子的亲和性，调控基因表达，进而导致转录激活或基因沉默，参与细胞分裂、细胞凋亡和记忆形成等众多生命过程。

除了DNA甲基化和组蛋白修饰外，表观遗传修饰还有染色质重塑、基因组印记、非编码RNA和副突变等。研究表明，表观遗传修饰过程是相当复杂的，许多修饰存在着依赖关系和协同作用[4]。比如，组蛋白修饰可以指导DNA甲基化[5-7]，从而导致基因沉默或激活。同时，DNA甲基化也可引导组蛋白修饰[8-9]，进而影响基因转录等。

2 灵活性

由于化学修饰比改变基因结构更快捷、更容易，所以相对于稳固的基因型遗传来说，表观遗传则具有更大的灵活性。这为生物快速适应千变万化的环境提供了一种适宜的应变机制。最新的研究发现，古生物能够适应快速变化的环境所依赖的正是表观遗传修饰。在距今3万年前，全球气候波动频繁，短时间内便可出现巨大起伏。按照传统的“基因突变+自然选择”的进化模式，生物肯定难以跟上这么快的节奏，然而事实上绝大多数生物都能够快速地适应这种巨大的气候变化压力而不至于灭绝，这其中的秘密就在于表观遗传修饰。Llamas et al[10]通过对冻土层中发掘出的3万年前美洲野牛的DNA胞嘧啶甲基化分析，发现这一时期野牛的表观遗传变化在2代内即可产生，也就是说，产生可遗传变异所需的时间远低于传统进化模式所需要的时间。这一结果表明，是表观遗传修饰帮助古代的动物度过了环境巨变的难关。具有土生习性的植物，由于难于移动，其生长、发育和繁殖更容易遭受逆境（如干旱、病虫侵袭和辐射等）胁迫影响。面对各种逆境压力，植物应变的对策也是表观遗传修饰。美国学者Dowen et al[11]研究发现，植物在受到病菌侵袭时，其全基因组会出现大量DNA甲基化修饰的改变，并且这种甲基化修饰会因环境刺激的变化而变化，以动态的方式调控基因表达，限制感染病菌的生长，帮助植物抵御病菌的入侵。表观遗传与环境密切相关，所以植物表观基因组存在明显的地域差异[12]，这种表观遗传差异在帮助生物适应不同的环境和向多样性发展方面发挥着至关重要的作用。

3 习得性

表观遗传修饰有2个明显特征：一是受环境影响，生物可以通过表观遗传修饰来改变性状；二是这些与环境相适应的表型（性状）可以遗传下去。这2个特征所表现出的获得性遗传，为生物的多样性和种群的适应性演化提供了一种习得性进化机制。最早关于DNA甲基化的可遗传特性是通过agouti viable yellow（Avy）小鼠模型研究发现的。该研究确定了一个启动子被甲基化的程度与小鼠的毛色（即棕色小鼠）的关联性[13-14]。英国学者Enrico Coen及其同事[15]发现，在野生植物群体中存在可遗传的具甲基化修饰的突变株。一种名为柳穿鱼的野生植物的正常植株的花呈两侧对称状。Enrico Coen et al在研究中发现了一种突变体，该突变体的花呈辐射对称状，而这一表型突变是由一个叫Lcyc的基因被甲基化修饰导致的，该基因与控制金鱼草（Antirrhinum）的背腹不对称的cycloidea基因同源。Lcyc的基因高度甲基化导致基因沉默，无法正常转录，这一基因在向后代传递时保持了甲基化状态，后代植株的花也呈辐射对称状。Rechavi et al[16]在一项研究中发现，表观遗传能够帮助线虫获得可遗传的免疫力。他们利用一种昆虫病毒Flock house virus（FHV）感染线虫，发现线虫通过RNA干扰的方式沉默病毒基因从而获得了针对这一病毒的免疫力。当这些线虫的后代再暴露在这类病毒中时，它们仍然具有对病毒的免疫力。

由表观遗传所致的获得性遗传现象不仅发生在线虫、植物中，而且在小鼠、猪和人类的研究中均被发现[16-19]。这种获得性遗传对于生物积累应对外力胁迫的经验和向多样性发展是极其重要的。一些生物之所以能够在十分恶劣的环境和强大的天敌胁迫下长久生存下来并不断进化，一个重要的原因就是生物能够遗传和继承抗胁迫的能力。虽然目前还不能证明表观遗传会转化为基因型遗传，但是从表观遗传的机制来看，这种转化是完全可能的。因为有研究发现，DNA甲基化修饰可以永久改变遗传密码。例如，胞嘧啶C的甲基化会使核酸经脱氨基作用转变为胸腺嘧啶T[20]。按照遗传漂变中性理论[21]，C转变为T的过程应该是随机的，但是人们发现甲基化CpG岛中的自发性脱氨基比非甲基化CpG序列中的将近快2倍，而人类基因组中近80%的甲基化位点发生在CpG序列中的C上（后跟有鸟嘌呤G）。这些现象用“随机”无法解释，人类更相信是生物机体有目的的为之。或许表观遗传是基因型遗传的前奏和准备，而基因型遗传则是表观遗传的积累和沉淀。所以，表观遗传很可能是基因型遗传的一个中间过渡阶段，通过这个中间过程的筛选，可以把更适应的性状选择和保留下来，以有利于生物的生存和进化。

4 可逆性

表观遗传的可逆性主要是指表观修饰的可逆性。这种可逆性既可使基因沉默[22-23]，又能够激活基因[24-25]。反映到表型上就是一种性状既可后天获得并能够遗传下去，也可在获得后又很快消失。这种可逆性也是一种灵活性，它在生物某些机能和组织的自我矫正、修复中发挥了重要作用。表观遗传修饰其实也是一把双刃剑，它虽然在帮助生物快速适应环境和应对外力胁迫方面起着至关重要的作用，但是不当的表观遗传修饰也会对生物产生负面作用，如导致细胞癌变等[26-27]。基因突变引发的癌变是无法逆转的，但是表观遗传修饰（表型突变）导致的癌变则可以通过表观遗传修饰来治愈。例如，Okada et al[28]发现了一种蛋白质复合体——延伸体（elongator），能够清除DNA上的表观遗传标记物，对胚胎发育过程形成不同类型的细胞有重要作用。这种延伸体就可能通过清除表观遗传标记的方式再次激活肿瘤抑制基因，从而使肿瘤细胞逆转化为正常细胞。赵雅瑞等[29]发现，siRNA诱导EZH2基因增强子的表观沉默能够抑制前列腺癌细胞的增殖和生长。近年来，类似的表观遗传抑制癌细胞生长的研究层出不穷[26-27，30]。另外，在细胞分裂和DNA复制中经常会发生DNA双链断裂，需要及时修复，否则就会影响基因组的稳定，引发癌变。研究表明，组蛋白的共价修饰，包括甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等修饰，对DNA修复进程起着关键的调控作用[31]。

5 结语

表观遗传修饰具有不改变DNA序列而能够导致遗传变化的特点，为生物快速适应瞬息万变的环境和应对外力胁迫提供了一种应变机制。但是，这种机制对生物适应环境、多样性发展和生物进化的作用目前还无法评估。随着研究的深入，表观遗传修饰的分子机制和若干修饰细节将逐步被揭示，表观遗传的优势和作用必将进一步地凸显在人类面前。

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