健康人体内奈韦拉平国产胶囊剂和进口片剂的生物等效性研究

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作者：刘文演，周细根，梁生林，温永顺 【关键词】 药动学

0引言

奈韦拉平（nevirapine）是人体免疫缺陷病毒（HIV?1）的非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI). 奈韦拉平与HIV?1的逆转录酶（RT）直接连接并通过使此酶的催化端断裂来阻断RNA依赖和DNA依赖的DNA聚合酶活性［1］. 我们以国产奈韦拉平胶囊剂为受试制剂，进口奈韦拉平片为参比制剂，采用高效液相色谱法（HPLC）观察健康男性受试者的血药浓度经时过程，计算相应的药动学参数，以评价奈韦拉平国产胶囊剂与进口片剂的生物等效性.

1材料和方法

1.1材料安捷伦1100液相色谱仪（美国安捷伦公司）；低温高速离心机（德国SIGMA公司）；振荡器（美国科尔帕默仪器公司）；万分之一天平（上海衡平仪器仪表厂）. 甲醇、乙腈，色谱纯，Merck公司生产；磷酸、磷酸二氢钠、三氯乙酸、三乙胺，AR级，上海化学试剂公司生产. 受试制剂：国产奈韦拉平胶囊剂，批号 0309001，每粒200 mg，浙江华海药业股份有限公司生产；参比制剂：进口奈韦拉平片，批号 304185d，每片200 mg，德国勃林格殷格翰生产；奈韦拉平标准品：批号5565?03?002，含量99. 8%，浙江华海药业股份有限公司提供.

1.2方法

1.2.1分组和血样采集20例健康志愿者，男性，年龄18~22岁，体质量55~65 kg，身高160~172 cm. 受试前经体格检查及血、尿常规等检查正常，给药前2 wk至整个试验过程结束未服任何其它药物，试验期间禁忌烟酒. 20名健康志愿者随机分成两组，禁食12 h，于早晨服药前采空白血，6:30开始陆续服用参比制剂或受试制剂，剂量均为200 mg，给药后0.5，1，2，3，4，5，6，8，12，24，36，48，72，96，120，144 h，各采集静脉血4 mL，血样置标号塑料试管中，室温放置2 h，3000 r/min低温离心20 min，分取血浆，置-30℃冰箱保存，测定前自然解冻，间隔1 wk，自身交叉服用另一制剂.

1.2.2样品处理与测定取0.2 mL血浆样品，加入20 μL 500 mL/L三氯乙酸，漩涡振荡， 4℃下离心5 min（15 000 r/min），取上清液25 μL进样，HPLC分析，以外标法进行定量.

1.2.3方法学考察与评价色谱柱： Hypersil C18柱（150 mm×4.6 mm，0.5 μm）；流动相：乙腈: 0.01 mol/L磷酸二氢钠（含0.01 mol/L三乙胺，磷酸调pH至5.0）= 18∶82(V/V)；流速：1.0 mL/min；柱温：45℃；检测波长：240 nm；进样量：25 μL；灵敏度：0.01AUFS. 取健康人的空白血浆0.2 mL，分别加入奈韦拉平系列标准液，配成0.1, 0.5, 1.0, 2.0, 3.5和5.0 mg/L的血浆样品，混匀，按血浆样品处理项处理后作HPLC分析. 以样品峰面积（X）对药物浓度（C）进行线性回归，得回归方程：C =81.45 X + 58.65（r=0.9995），奈韦拉平在0.1~5.0 mg/L范围内，线性关系良好. 最低检测浓度为0.1 mg/L. 采用DAS 1. 0软件进行参数计算，Cmax，Tmax用实测值表示，AUC0-t用梯形法计算，时间范围取0 ~ 144 h，AUC（0-∞）=AUC（0-t）+Ct/λZ，Ct为最后一点的血药浓度，λZ为末端相消除速度常数，t1/2可按t1/2=0.693/λZ求出. 相对生物利用度的计算公式：F1=［ AUC（0-t）（受试制剂）/AUC（0-t）（参比制剂）］ × 100%， F2=［AUC（0-∞）（受试制剂）/AUC（0-∞）（参比制剂）］×100%.

2结果

奈韦拉平国产胶囊剂和进口片剂的有关药代动力学参数及生物等效性见表1，经统计学检验，两者之间的差异无显著性意义（P>0.05）. 本次研究有多名受试者发生轻度不良反应，表现为恶心、乏力、头痛、腹痛等.

表1奈韦拉平国产胶囊和进口片剂的药代动力学参数及相对生物利用度　略

3讨论

我们采用高效液相色谱法测定人血浆中奈韦拉平浓度［2］，其流动相的配制及血样的提取方法均较为简单、经济，回收率高，峰形良好，血浆中内源性杂质不干扰药物的测定. 主要药动学参数经对数转换和不转换后使用双单侧检验法，检验参比制剂和受试制剂的等效性和置信区间，所得结果一致. 相对生物利用度为F1=101.50%，F2=102.00%，奈韦拉平国产胶囊剂和进口片剂的两组参数中Cmax， Tmax， AUC（0-144h），AUC（0-∞）均经对数转换后进行方差分析和双单侧t检验，其差异无显著性，即受试制剂和参比制剂生物等效.

【参考文献】

［1］ Manosuthi W, Sungkanuparph S, Vibhagool A, et al. Nevirapine? versus efavirenz?based highly active antiretroviral therapy regimens in antiretroviral?naive patients with advanced HIV infection［J］. HIV Med, 2004, 5(2):105-109.

［2］ Lopez RM, Pou L, Gomez MR, et al. Simple and rapid determination of nevirapine in human serum by reversed?phase high?performance liquid chromatography［J］. J Chromatogr B Biomed Sci Appl, 2001, 751(2):371-376.